Tutkimus INM004:n turvallisuuden, tehon ja farmakokinetiikan arvioimiseksi lapsipotilailla, joilla on STEC-HUS

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (HUS) on tromboottisen mikroangiopatian muoto, jolle on ominaista mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, trombosytopenia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Tartuntaperäinen HUS, joka liittyy Shiga-toksiinia (Stx) tuottavan Escherichia colin aiheuttamaan infektioon.

Tämä tauti voi aiheuttaa satunnaisia ​​tapauksia tai taudinpurkauksia. Argentiina on maa, jossa STEC-HUS:ia esiintyy eniten maailmassa. Sairaus on endeeminen ja edustaa noin 95 % kaikista HUS-tapauksista.

Ei ole olemassa erityistä hoitoa, jolla voitaisiin ehkäistä tai hallita Stx:n aiheuttamia munuais- ja ekstrarenaalisia vaurioita. Hoito on pääasiassa oireenmukaista. Hoito potilaille, joilla on akuutti munuaisvaurio, on tukevaa ja sisältää hydrisen ja elektrolyyttihoidon; Siksi useimmat tapaukset vaativat punasolujen siirtoja ja noin puolet tapauksista vaativat dialyysin.

INM004 on neutraloiva seerumi, joka koostuu hevosen immunoglobuliinien F(ab')2-fragmentista, joka on spesifinen Stx1:n ja Stx2:n B-alayksiköitä vastaan. F(ab')2-fragmentit saadaan prosessoimalla seerumia hevosista, jotka on immunisoitu Stx1B- ja Stx2B-immunogeeneillä, jotka on saatu geenitekniikan avulla. INM004:ään perustuva polyklonaalinen hoito tarjoaa sen etuna, että useat vasta-aineet voivat tunnistaa Stx:n eri alatyypit samanaikaisesti, vaikka toksiini kiertäisi sitoutuneena neutrofiileihin tai niistä peräisin oleviin mikrovesikkeleihin.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida INM004:n tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa 1–12-vuotiailla potilailla, jotka ovat taudin alkuvaiheessa.

Alkuhypoteesi on, että INM004 vähentäisi STEC-HUS:iin liittyviä komplikaatioita neutraloimalla Stx:n haitallisen vaikutuksen kehossa. INM004:n suonensisäisen annon odotetaan katkaisevan Stx-välitteisen kaskadin, mikä vähentää munuaisten ja munuaisten ulkopuolisten komplikaatioiden esiintymistä (kuten dialyysin tarvetta ja kestoa, verensiirtojen määrää, keskushermostokomplikaatioita ja sairaalahoidon kestoa).

Kaksi annosta 4 mg/kg INM004:ää annetaan suonensisäisenä infuusiona 50 minuutin aikana 24 tunnin (± 2 tunnin) välein toisistaan. Altistustason valinta perustuu prekliinisiin in vitro -tietoihin INM004:n affiniteetista, sen neutraloivasta kyvystä sekä Stx-toksiinien suhteen, että kliinisiin tietoihin, jotka on saatu edellisestä vaiheen I tutkimuksesta aikuisilla vapaaehtoisilla ja vaiheen 2/3 tutkimuksesta lapsilla, joilla on STEC verinen ripuli.

Tutkimuksen suunnittelu: Vaiheen II, monikeskus, kontrolloitu tutkimus, jossa on mahdollinen avoin "hoitoryhmä" (INM004 ja Standard of Care -SoC-) ja retrospektiivinen "kontrolliryhmä" (käsitelty vain SoC:lla). Ottaen huomioon, että STEC-HUS on tällä hetkellä hoitamaton harvinaissairaus, on valittu retrospektiivinen kontrolli.

Hoitoryhmään otetaan mukaan 100 potilasta, jotka ovat sairaalahoidossa 16 terveyskeskuksessa Argentiinassa syyskuun 2022 ja toukokuun 2023 välisenä aikana, jolloin STEC-HUS:n esiintyvyys on korkein. Kontrolliryhmän tiedot saadaan takautuvasti 200 STEC-HUS-tapauksesta, jotka hoidettiin samoissa keskuksissa, samalla kausikaudella vuosina 2018, 2019 ja maaliskuuhun 2020 asti (COVID-19 esipandemia), samalla seulontakriteerit hoitoryhmän kohteina.

Ensisijaiset tavoitteet: Arvioida: 1) INM004:n ja SoC:n tehokkuus STEC-HUS:n hoidossa munuaisten osallistumisen parantamisen kannalta; 2) INM004:n hallinnon turvallisuus; 3) INM004:n farmakokinetiikka (PK).

Toissijaiset tavoitteet: Arvioida INM004:n tehokkuutta: 1) kuolleisuuden vähentämisessä; 2) STEC-HUS:iin liittyvän tromboottisen mikroangiopatian sekä SoC:n parantamisessa; 3) STEC-HUS:n hoidossa, munuaisvaurion ehkäisyssä ja vähentämisessä lyhyellä aikavälillä sekä SoC; 4) STEC-HUS:n hoidossa, munuaisten ulkopuolisen osallistumisen ehkäisyssä ja vähentämisessä lyhyellä aikavälillä sekä SoC; 5) sellaisten komplikaatioiden ehkäisyssä ja vähentämisessä, jotka eivät liity tromboottiseen mikroangiopatiaan, plus SoC; 6) sairaalahoidon keston perusteella; ja 7) kiinnostavien laboratorioparametrien kehitys INM004:n antamisen jälkeen.

Tutkittavat tavoitteet: Arvioida: 1) INM004:n immunogeenisyys; 2) kiertävän Stx:n esiintyminen ennen INM004:n antamista; 3) immuunivaste STEC-infektiolle 4 viikon seurannan aikana; 4) korrelaatio eristettyjen STEC-kantojen serotyypin/genotyypin ja taudin vakavuuden välillä.

Opiskelumenettelyt:

Vertailuryhmälle: Tiedot kerätään niiden koehenkilöiden lääketieteellisistä tiedoista, jotka ovat olleet kelvollisia tätä populaatiota vastaavan vuoden "potentiaalisten kohteiden valintaluettelosta". Tästä ryhmästä kerättävät tiedot ovat samat kuin hoitoryhmästä, paitsi toimenpiteen erityismenettelyyn liittyvät tiedot: perus-EKG ja annoksen jälkeinen kontrolli; 1. annos ja 2. annos sekä niihin liittyvät kontrollit (vitaalitoiminnot ja AESI-arviointi); verinäytteet biologisia ja/tai farmakokineettisiä tutkimuksia varten; vastoinkäymiset.

Koehenkilöiden sisällyttäminen hoitoryhmään suoritetaan kahdessa vaiheessa: Vaihe 1 (Turvallisuus): Tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB) suorittaa turvallisuusanalyysin sen jälkeen, kun ensimmäiset 12 koehenkilöä on rekisteröity ja 24 tuntia annon jälkeen. toisesta INM004-annoksesta on tapahtunut. Vaihe 2 (Turvallisuus ja tehokkuus): Ilmoittautuminen jatkuu toukokuuhun 2023 saakka, ja tähän vaiheeseen ilmoittautuu arviolta 88 lisäainetta.

Kun osallistuja on otettu mukaan, kerätään seuraavat tiedot:

Demografiset tiedot, sairaushistoriatiedot, tiedot nykyisestä sairaudesta (liittyvät STEC-HUS:n prodromaalijaksoon ja STEC-HUS:n kanssa yhteensopiviin kliinisiin ominaisuuksiin diagnoosihetkellä); STEC-HUS:iin liittyvät komplikaatiot diagnoosihetkellä ja ennen: munuaiset, neurologiset, kardiovaskulaariset, maha-suolikanavan, endokrinologiset, hematologiset, keuhkoihin liittyvät komplikaatiot, infektioriski. Seuranta jatkuu 28 päivään diagnoosin jälkeen.

Tilastollisia analyyseja varten otetaan huomioon seuraavat populaatiot:

• Täysi analyysisarja (FAS): Hoitoryhmälle, joka määritellään kaikiksi koehenkilöiksi, jotka saivat vähintään yhden annoksen INM004:a ja joiden seuranta-arviointi on saatavilla vähintään yhdelle tehokkuusparametrille. Tätä populaatiota käytetään kaikkiin tärkeimpiin tehokkuusanalyyseihin. Kaikki vertailuryhmään kuuluvat koehenkilöt ovat osa FAS:a vertailevia analyyseja varten.
• Populaatio oikean protokollan mukaan (PCP): sisältää kaikki FAS:n kohteet, jotka eivät esittäneet merkittäviä poikkeamia protokollasta, jotka voisivat vaikuttaa tehokkuuden mittauksiin. Tämä populaatio analysoidaan tutkimuksen pääanalyysien herkkyysarviointina.
• Turvallisuuspopulaatio (SP): Hoitoryhmässä se määritellään kaikille koehenkilöiksi, jotka ovat saaneet vähintään yhden INM004-annoksen.

Tilastolliset menetelmät:

Tilastolliset analyysit ovat pääasiassa kuvailevia. Jatkuvien muuttujien osalta esitetään keskiarvo, mediaani, keskihajonta, kvartiilit, maksimi ja minimi. Kategoriset muuttujat kuvataan absoluuttisilla taajuuksilla ja prosenttiosuuksilla.

Perusparametrit, demografiset tiedot, kliininen historia ja aiemmat hoidot kuvataan poikkileikkausmuodossa ennen hoidon aloittamista. Koko tutkimuksen ajan suoritetut jatkuvat arvioinnit kuvataan pituussuunnassa muutoksella lähtötasosta. Kategorisille muuttujille voidaan luoda siirtotaulukoita.

Hoitoryhmässä viimeistä ennen ensimmäisen INM004-annoksen antamista suoritettua toimenpidettä pidetään tehon ja turvallisuuden perusmittana. Jos INM004-hoidon antamisessa havaitaan yleinen viive, lähin käytettävissä oleva STEC-HUS:n kanssa yhteensopivien oireiden diagnosointiin käytettävissä oleva mittaus voidaan katsoa perusmittaukseksi. Vertailuryhmän osalta lähtötilanteen arvioinnit ovat STEC-HUS:n kanssa yhteensopivien oireiden diagnoosin aikana.

Monimuuttujaanalyyseillä arvioidaan taudin kehittymiseen ja vakavuuteen liittyviä riskitekijöitä.

Turvallisuutta arvioidaan koko tutkimuksen ajan kuvaamalla koehenkilöitä, joilla on vähintään yksi haittavaikutus, vakavat haittatapahtumat (SAE) ja AESI, sekä henkilöt, joilla on vähintään yksi merkittävä turvallisuuspoikkeama kunkin parametrin osalta: EKG, elintoiminnot, kliiniset laboratorioarviot, mukaan lukien maksa toimintatestit.

Teho- ja herkkyysanalyysejä tehdään mahdollisten koehenkilöiden havaitsemiseksi, jotka voisivat hyötyä enemmän hoidosta vastaanoton vakavuusasteiden mukaan määritellyissä alaryhmissä. Tärkeimpien tehokkuusmuuttujien monimuuttujaanalyysejä suoritetaan verrokkiryhmään verrattuna. Nämä vertailut mukautetaan asianmukaisesti käyttämällä taipumuspisteytystekniikoita, jotta minimoimaan sekaannusharha molempien ryhmien välillä. Mallin säätömuuttujiksi katsottavia mahdollisia hämmentäviä tekijöitä ovat ikä, sukupuoli ja vakavuusaste sisäänpääsyn yhteydessä. Vertailujen tutkivan luonteen vuoksi useita vertailuja ei tehdä oikaisuja.

Tämän tutkimuksen luonteesta johtuen noin 100 arvioitavan kohteen otos hoitoryhmässä riittäisi havaitsemaan kaikki olemassa olevat suuntaukset INM004:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta. Kontrolliryhmässä arvioidaan olevan 200 koehenkilöä.

100 arvioitavalla koehenkilöllä saamme tarkkuuden (etäisyys keskiarvosta kahdenvälisen luottamusvälin loppuun 95 %), joka on ±1,2 dialyysipäiville (SD 6,1 päivää) ja ±2,4 hoitopäiville (SD 12). päivää).