Исследование по оценке безопасности, эффективности и фармакокинетики INM004 у педиатрических пациентов с STEC-HUS

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — форма тромботической микроангиопатии, характеризующаяся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. ГУС инфекционного происхождения, связанный с инфицированием шигатоксином (Stx), продуцирующим Escherichia coli.

Это заболевание может вызывать спорадические случаи или вспышки. Аргентина является страной с самой высокой заболеваемостью STEC-HUS в мире. Болезнь эндемична, на нее приходится около 95% всех случаев ГУС.

Специфического лечения, способного предотвратить или контролировать почечные и внепочечные повреждения, вызванные Stx, не существует. Лечение преимущественно симптоматическое. Терапия для пациентов с острым повреждением почек носит поддерживающий характер и включает водную и электролитную терапию; таким образом, в большинстве случаев требуется переливание эритроцитарной массы и примерно в половине случаев требуется диализ.

INM004 представляет собой нейтрализующую сыворотку, состоящую из F(ab')2-фрагмента иммуноглобулина лошади со специфичностью в отношении В-субъединиц Stx1 и Stx2. Фрагменты F(ab')2 получают путем обработки сыворотки лошадей, иммунизированных иммуногенами Stx1B и Stx2B, полученными методами генной инженерии. Преимущество поликлональной терапии на основе INM004 заключается в том, что различные подтипы Stx могут распознаваться несколькими антителами одновременно, даже когда токсин циркулирует в связанном состоянии с нейтрофилами или микровезикулами, полученными из них.

Целью данного исследования является оценка эффективности, безопасности и фармакокинетики INM004, вводимого пациентам в возрасте от 1 до 12 лет на ранней стадии заболевания.

Первоначальная гипотеза состоит в том, что INM004 уменьшит осложнения, связанные с STEC-HUS, путем нейтрализации вредного воздействия Stx на организм. Ожидается, что внутривенное введение INM004 прерывает Stx-опосредованный каскад, снижая частоту почечных и внепочечных осложнений (таких как необходимость и продолжительность диализа, количество переливаний, осложнения со стороны ЦНС и продолжительность госпитализации).

Две дозы 4 мг/кг INM004 вводят внутривенно в течение 50 минут с интервалом 24 часа (± 2 часа) друг от друга. Выбор уровня воздействия основан на доклинических данных in vitro, касающихся сродства INM004, его нейтрализующей способности к токсинам Stx, а также на клинических данных, полученных в ходе предыдущего исследования фазы I у взрослых добровольцев и исследования фазы 2/3 у детей с СТЭК кровавый понос.

Дизайн исследования: Фаза II, многоцентровое, контролируемое исследование с проспективной открытой «группой лечения» (с INM004 и Standard of Care -SoC-) и ретроспективной «контрольной группой» (леченной только с SoC). Учитывая, что STEC-HUS является орфанным заболеванием, которое в настоящее время не лечится, был выбран дизайн с ретроспективным контролем.

В группу лечения войдут 100 пациентов, госпитализированных в 16 медицинских центрах Аргентины в период с сентября 2022 г. по май 2023 г., время наибольшей заболеваемости STEC-HUS. Данные контрольной группы будут получены ретроспективно из 200 случаев СТЭК-ГУС, пролеченных в тех же центрах, в тот же сезонный период в 2018, 2019 годах и до марта 2020 года (до пандемии COVID-19), с теми же критерии скрининга в качестве субъектов в группе лечения.

Основные цели: Оценить: 1) эффективность INM004 плюс SoC при лечении STEC-HUS с точки зрения улучшения поражения почек; 2) безопасность введения INM004; 3) фармакокинетика (ФК) INM004.

Второстепенные цели: Оценить эффективность INM004: 1) в снижении смертности; 2) в улучшении тромботической микроангиопатии, связанной с STEC-HUS, плюс SoC; 3) при лечении STEC-HUS, при профилактике и уменьшении поражения почек в краткосрочной перспективе, плюс SoC; 4) при лечении STEC-HUS, при профилактике и уменьшении внепочечного поражения в краткосрочной перспективе, плюс SoC; 5) в предупреждении и уменьшении осложнений, не связанных с тромботической микроангиопатией, плюс СО; 6) по продолжительности пребывания в стационаре; и 7) изменение интересующих лабораторных параметров после введения INM004.

Исследовательские цели: Оценить: 1) иммуногенность INM004; 2) наличие циркулирующего Stx перед введением INM004; 3) иммунный ответ на инфекцию STEC в течение 4 недель наблюдения; 4) корреляция между серотипом/генотипом выделенных штаммов STEC и тяжестью заболевания.

Процедуры исследования:

Для контрольной группы: данные будут собираться из медицинских карт субъектов, которые были включены в «Список выбора потенциальных субъектов» за год, соответствующий этой популяции. Данные, которые должны быть собраны для этой группы, будут такими же, как и для группы лечения, за исключением данных, связанных с конкретной процедурой вмешательства: базальная ЭКГ и постконтроль дозы; 1-я доза и 2-я доза и соответствующие контроли (жизненно важные признаки и оценка AESI); образцы крови для биологических и/или фармакокинетических исследований; неблагоприятные события.

Включение субъектов в группу лечения будет проводиться в два этапа: Этап 1 (Безопасность): Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) проведет анализ безопасности после регистрации первых 12 субъектов и через 24 часа после введения. второй дозы INM004. Этап 2 (безопасность и эффективность): набор будет продолжаться до мая 2023 года, и предполагается, что на этом этапе зарегистрируются еще 88 субъектов.

После включения участника будут собраны следующие данные:

Демографические данные, данные анамнеза, данные о текущем заболевании (относящиеся к продромальному периоду STEC-HUS и к клиническим признакам, совместимым со STEC-HUS на момент постановки диагноза); Осложнения, связанные со STEC-HUS на момент постановки диагноза и до него: почечные, неврологические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, эндокринологические, гематологические, поражение легких, инфекционные осложнения. Наблюдение будет продолжаться до 28-го дня после постановки диагноза.

Для статистического анализа будут рассмотрены следующие группы населения:

• Полный набор для анализа (FAS): для группы лечения, определяемой как все субъекты, получившие по крайней мере 1 дозу INM004 с доступной последующей оценкой по крайней мере одного параметра эффективности. Эта популяция будет использоваться для всех основных анализов эффективности. Все предметы, включенные в контрольную группу, будут частью FAS для сравнительного анализа.
• Население по правильному протоколу (PCP): включает всех субъектов в FAS, у которых не было серьезных отклонений от протокола, которые могли бы повлиять на показатели эффективности. Эта популяция будет проанализирована в качестве оценки чувствительности для основных анализов исследования.
• Безопасная популяция (SP): для группы лечения она определяется как все субъекты, получившие хотя бы одну дозу INM004.

Статистические методы:

Статистический анализ будет в основном описательным. Для непрерывных переменных будут представлены среднее значение, медиана, стандартное отклонение, квартили, максимум и минимум. Категориальные переменные будут описываться абсолютными частотами и процентами.

Исходные параметры, демографические данные, история болезни и предыдущее лечение будут описаны в поперечном разрезе до начала лечения. Непрерывные оценки, проводимые на протяжении всего исследования, будут описаны продольно по изменению исходного уровня. Для категориальных переменных могут быть созданы таблицы сдвига.

В лечебной группе последнее измерение, выполненное перед введением первой дозы INM004, будет считаться исходным показателем эффективности и безопасности. Если наблюдается общая задержка в назначении лечения INM004, в качестве базового измерения можно рассматривать самое близкое измерение, доступное для диагностики симптомов, совместимых с STEC-HUS. Для контрольной группы базовыми оценками будут оценки на момент диагностики симптомов, совместимых с STEC-HUS.

Многофакторный анализ будет оцениваться для выявления факторов риска, связанных с развитием и тяжестью заболевания.

Безопасность будет оцениваться на протяжении всего исследования с описанием субъектов, по крайней мере, с одним НЯ, серьезными нежелательными явлениями (СНЯ) и НПСИ, а также с субъектами, по крайней мере, с одним серьезным отклонением безопасности для каждого из параметров: ЭКГ, основных показателей жизнедеятельности, клинических лабораторных оценок, включая показатели печени. функциональные тесты.

Будут проведены анализы эффективности и чувствительности для выявления возможных субъектов, которые могли бы получить больше пользы от лечения в подгруппах, определенных в соответствии с уровнями тяжести при поступлении. Будет проведен сравнительный многомерный анализ основных переменных эффективности по сравнению с контрольной группой. Эти сравнения будут должным образом скорректированы с использованием методов оценки склонности, чтобы свести к минимуму любую погрешность, связанную с путаницей между обеими группами. Среди потенциальных искажающих факторов, которые следует учитывать в качестве корректирующих переменных в модели, будут возраст, пол и степень тяжести при поступлении. Из-за исследовательского характера сравнений корректировки для множественных сравнений производиться не будут.

Из-за исследовательского характера этого исследования выборки из примерно 100 поддающихся оценке субъектов в группе лечения было бы достаточно для выявления любых существующих тенденций в отношении эффективности и безопасности INM004. Ожидается, что в контрольной группе будут оценены 200 человек.

На 100 поддающихся оценке субъектах мы получим точность (расстояние от среднего значения до конца двустороннего доверительного интервала при 95%) ±1,2 для дней на диализе (SD 6,1 дня) и ±2,4 для дней госпитализации (SD 12). дней).