Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki INM004 u dzieci i młodzieży z STEC-HUS

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest formą mikroangiopatii zakrzepowej charakteryzującej się mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią i ostrą niewydolnością nerek. HUS pochodzenia zakaźnego, związany z infekcją Escherichia coli wytwarzającą toksynę Shiga (Stx).

Ta choroba może powodować sporadyczne przypadki lub ogniska. Argentyna jest krajem o największej częstości występowania STEC-HUS na świecie. Choroba ma charakter endemiczny i stanowi około 95% wszystkich przypadków HUS.

Nie ma swoistego leczenia zdolnego do zapobiegania lub kontrolowania uszkodzenia nerek i pozanerek spowodowanego przez Stx. Leczenie jest głównie objawowe. Terapia pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek jest wspomagająca i obejmuje gospodarkę wodno-elektrolitową; w związku z tym większość przypadków wymaga transfuzji krwinek czerwonych, a około połowa przypadków wymaga dializy.

INM004 to surowica neutralizująca składająca się z fragmentu F(ab')2 immunoglobulin końskich o swoistości wobec podjednostek B Stx1 i Stx2. Fragmenty F(ab')2 otrzymuje się poprzez obróbkę surowicy od koni immunizowanych immunogenami Stx1B i Stx2B, uzyskanymi technikami inżynierii genetycznej. Terapia poliklonalna oparta na INM004 ma tę zaletę, że różne podtypy Stx mogą być rozpoznawane przez wiele przeciwciał jednocześnie, nawet jeśli toksyna krąży związana z neutrofilami lub pochodzącymi z nich mikropęcherzykami.

Celem tego badania jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki INM004 podawanego pacjentom w wieku od 1 do 12 lat we wczesnym stadium choroby.

Początkowa hipoteza jest taka, że ​​INM004 zmniejszyłby powikłania związane ze STEC-HUS poprzez neutralizację szkodliwego wpływu Stx na organizm. Oczekuje się, że dożylne podanie INM004 przerwie kaskadę, w której pośredniczy Stx, zmniejszając częstość występowania powikłań nerkowych i pozanerkowych (takich jak konieczność i czas trwania dializy, liczba transfuzji, powikłania ze strony OUN i długość hospitalizacji).

Dwie dawki 4 mg/kg INM004 zostaną podane we wlewie dożylnym trwającym 50 minut, w odstępie 24 godzin (± 2 godziny). Wybór poziomu ekspozycji opiera się na przedklinicznych danych in vitro dotyczących powinowactwa INM004, jego zdolności neutralizowania obu toksyn Stx oraz danych klinicznych uzyskanych z poprzedniego badania fazy I z udziałem dorosłych ochotników oraz badania fazy 2/3 z udziałem dzieci z Krwawa biegunka STEC.

Projekt badania: Wieloośrodkowe, kontrolowane badanie fazy II z prospektywną otwartą „grupą leczoną” (z INM004 i Standardem opieki -SoC-) oraz retrospektywną „grupą kontrolną” (leczoną wyłącznie SoC). Biorąc pod uwagę, że STEC-HUS jest chorobą sierocą obecnie nieleczoną, wybrano projekt z kontrolą retrospektywną.

Grupa leczona obejmie 100 pacjentów hospitalizowanych w 16 ośrodkach opieki zdrowotnej w Argentynie, między wrześniem 2022 a majem 2023, czasem największej zachorowalności na STEC-HUS. Dane grupy kontrolnej zostaną pozyskane retrospektywnie z 200 przypadków STEC-HUS leczonych w tych samych ośrodkach, w tym samym okresie sezonowym w latach 2018, 2019 i do marca 2020 r. (COVID-19 przed pandemią), z taką samą kryteria przesiewowe jako osoby w grupie leczonej.

Główne cele: Ocena: 1) skuteczności INM004 plus SoC w leczeniu STEC-HUS pod względem poprawy zajęcia nerek; 2) bezpieczeństwo podawania INM004; 3) farmakokinetykę (PK) INM004.

Cele drugorzędne: Ocena skuteczności INM004: 1) w zmniejszaniu śmiertelności; 2) w poprawie mikroangiopatii zakrzepowej związanej z STEC-HUS plus SoC; 3) w leczeniu STEC-HUS, w profilaktyce i redukcji zajęcia nerek w krótkim okresie plus SoC; 4) w leczeniu STEC-HUS, w zapobieganiu i zmniejszaniu zajęcia pozanerkowego w krótkim okresie, plus SoC; 5) w zapobieganiu i ograniczaniu powikłań niezwiązanych z mikroangiopatią zakrzepową plus SoC; 6) pod względem długości pobytu w szpitalu; oraz 7) zmiany parametrów laboratoryjnych będących przedmiotem zainteresowania po podaniu INM004.

Cele eksploracyjne: Ocena: 1) immunogenności INM004; 2) obecność krążącego Stx przed podaniem INM004; 3) odpowiedź immunologiczna na zakażenie STEC w ciągu 4 tygodni obserwacji; 4) korelacja między serotypem/genotypem wyizolowanych szczepów STEC a ciężkością choroby.

Procedury badania:

Dla grupy kontrolnej: Dane zostaną zebrane z dokumentacji medycznej pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani z „Listy wyboru potencjalnych pacjentów” z roku odpowiadającego tej populacji. Dane, które należy zebrać dla tej grupy, będą takie same jak dla grupy leczonej, z wyjątkiem danych związanych z określoną procedurą interwencji: podstawowe EKG i kontrola po podaniu dawki; 1. dawka i 2. dawka oraz powiązane kontrole (oznaki życiowe i ocena AESI); próbki krwi do badań biologicznych i/lub farmakokinetycznych; zdarzenia niepożądane.

Włączenie pacjentów do grupy terapeutycznej będzie przebiegało w dwóch etapach: Etap 1 (Bezpieczeństwo): Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych Osobowych (DSMB) po wpisaniu pierwszych 12 osób i 24 godziny po podaniu drugiej dawki INM004 wystąpiły. Etap 2 (Bezpieczeństwo i Skuteczność): Rekrutacja potrwa do maja 2023 r. i szacuje się, że na ten etap zapisze się kolejnych 88 uczestników.

Po uwzględnieniu uczestnika zostaną zebrane następujące dane:

Dane demograficzne, dane dotyczące historii choroby, dane dotyczące aktualnej choroby (związane z okresem prodromalnym STEC-HUS oraz cechami klinicznymi zgodnymi z STEC-HUS w momencie rozpoznania); Powikłania związane z STEC-HUS w momencie rozpoznania i wcześniej: nerkowe, neurologiczne, sercowo-naczyniowe, żołądkowo-jelitowe, endokrynologiczne, hematologiczne, zajęcie płuc, upośledzenie infekcyjne. Obserwacja będzie kontynuowana do dnia 28 po postawieniu diagnozy.

Do analiz statystycznych zostaną wzięte pod uwagę następujące populacje:

• Pełny zestaw do analizy (FAS): Dla grupy leczonej zdefiniowanej jako wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę INM004 z dostępną oceną uzupełniającą co najmniej jednego parametru skuteczności. Ta populacja zostanie wykorzystana do wszystkich głównych analiz skuteczności. Wszyscy badani włączeni do grupy kontrolnej będą częścią FAS do analiz porównawczych.
• Populacja według prawidłowego protokołu (PCP): obejmuje wszystkich pacjentów w FAS, którzy nie wykazywali większych odchyleń od protokołu, które mogłyby wpłynąć na pomiary skuteczności. Ta populacja zostanie przeanalizowana jako ocena wrażliwości dla głównych analiz badania.
• Populacja bezpieczeństwa (SP): Grupa leczona jest zdefiniowana jako wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę INM004.

Metody statystyczne:

Analizy statystyczne będą miały głównie charakter opisowy. Dla zmiennych ciągłych przedstawiona zostanie średnia, mediana, odchylenie standardowe, kwartyle, maksimum i minimum. Zmienne kategoryczne zostaną opisane za pomocą bezwzględnych częstości i procentów.

Parametry wyjściowe, dane demograficzne, historia kliniczna i poprzednie terapie zostaną opisane w sposób przekrojowy przed rozpoczęciem leczenia. Ciągłe oceny przeprowadzane w trakcie badania zostaną opisane wzdłużnie przez zmianę w stosunku do linii bazowej. Dla zmiennych kategorialnych można wygenerować tabele przesunięć.

W grupie leczonej ostatni pomiar wykonany przed podaniem pierwszej dawki INM004 będzie uważany za podstawowy pomiar skuteczności i bezpieczeństwa. W przypadku zaobserwowania uogólnionego opóźnienia w podaniu leczenia INM004, za pomiar wyjściowy można uznać najbliższy dostępny pomiar pozwalający na rozpoznanie objawów zgodnych z STEC-HUS. W przypadku grupy kontrolnej ocena wyjściowa będzie taka, jak w momencie rozpoznania objawów zgodnych ze STEC-HUS.

Analizy wieloczynnikowe zostaną ocenione w celu zidentyfikowania czynników ryzyka związanych z rozwojem i ciężkością choroby.

Bezpieczeństwo będzie oceniane w trakcie badania, opisując uczestników z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym, poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE) i AESI oraz uczestników z co najmniej jednym dużym odchyleniem w zakresie bezpieczeństwa dla każdego z parametrów: EKG, parametry życiowe, kliniczne oceny laboratoryjne, w tym wątroby testy funkcjonalne.

Zostaną przeprowadzone analizy skuteczności i wrażliwości w celu wykrycia potencjalnych pacjentów, którzy mogliby odnieść większe korzyści z leczenia w podgrupach zdefiniowanych zgodnie z poziomami ciężkości przy przyjęciu. Przeprowadzone zostaną wielowymiarowe analizy porównawcze głównych zmiennych skuteczności w porównaniu z grupą kontrolną. Porównania te zostaną należycie skorygowane przy użyciu technik oceny skłonności, aby zminimalizować wszelkie nieporozumienia między obiema grupami. Wśród potencjalnych czynników zakłócających, które należy wziąć pod uwagę jako zmienne dostosowawcze w modelu, będą wiek, płeć i poziomy ciężkości przy przyjęciu. Ze względu na eksploracyjny charakter porównań, w przypadku porównań wielokrotnych nie zostaną wprowadzone żadne korekty.

Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania, próbka około 100 osób, które można było ocenić w grupie leczonej, byłaby wystarczająca do wykrycia wszelkich istniejących trendów dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa INM004. W grupie kontrolnej oczekuje się oceny 200 osób.

Przy 100 ocenianych pacjentach uzyskamy precyzję (odległość od średniej do końca dwustronnego przedziału ufności przy 95%) ±1,2 dla dni dializy (SD 6,1 dnia) i ±2,4 dla dni przyjęcia (SD 12 dni).