Um estudo para avaliar a segurança, eficácia e farmacocinética do INM004 em pacientes pediátricos com STEC-SHU

A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) é uma forma de microangiopatia trombótica caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. SHU de origem infecciosa, associada à infecção por Escherichia coli produtora da toxina Shiga (Stx).

Esta doença pode causar casos esporádicos ou surtos. A Argentina é o país com maior incidência de STEC-SHU no mundo. A doença é endêmica, representando aproximadamente 95% de todos os casos de SHU.

Não há tratamento específico capaz de prevenir ou controlar os danos renais e extrarrenais causados ​​pela Stx. O tratamento é principalmente sintomático. A terapia para pacientes com lesão renal aguda é de suporte e inclui controle hídrico e eletrolítico; assim, a maioria dos casos requer transfusões de glóbulos vermelhos e aproximadamente metade dos casos requer diálise.

INM004 é um soro neutralizante constituído pelo fragmento F(ab')2 de imunoglobulinas equinas com especificidade contra as subunidades B de Stx1 e Stx2. Os fragmentos F(ab')2 são obtidos através do processamento de soro de cavalos imunizados com os imunógenos Stx1B e Stx2B, obtidos por meio de técnicas de engenharia genética. Uma terapia policlonal baseada em INM004 oferece a vantagem de que os diferentes subtipos de Stx podem ser reconhecidos por múltiplos anticorpos simultaneamente, mesmo quando a toxina circula ligada a neutrófilos ou microvesículas derivadas deles.

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética do INM004 administrado em pacientes entre 1 e 12 anos de idade que se encontram na fase inicial da doença.

A hipótese inicial é que o INM004 reduziria as complicações associadas ao STEC-SHU ao neutralizar o efeito nocivo do Stx no corpo. Espera-se que a administração intravenosa de INM004 interrompa a cascata mediada por Stx, reduzindo a ocorrência de complicações renais e extrarrenais (como necessidade e duração da diálise, número de transfusões, complicações do SNC e duração da hospitalização).

Duas doses de 4 mg/kg de INM004 serão administradas em infusão intravenosa durante um período de 50 min, com intervalo de 24 h (± 2 h) uma da outra. A seleção do nível de exposição é baseada em dados in vitro pré-clínicos sobre a afinidade do INM004, sua capacidade de neutralização para ambas as toxinas Stx e dados clínicos obtidos do estudo anterior de Fase I em voluntários adultos e o estudo de Fase 2/3 em crianças com STEC diarreia sanguinolenta.

Desenho do estudo: Um estudo de Fase II, multicêntrico, controlado, com um "grupo de tratamento" aberto prospectivo (com INM004 e Standard of Care -SoC-) e um "grupo de controle" retrospectivo (tratado apenas com SoC). Considerando que a STEC-SHU é uma doença órfã atualmente sem tratamento, optou-se pelo desenho com controle retrospectivo.

O grupo de tratamento incluirá 100 pacientes internados em 16 centros de saúde na Argentina, entre setembro de 2022 e maio de 2023, época de maior incidência de STEC-SHU. Os dados do grupo controle serão obtidos retrospectivamente de 200 casos de STEC-SHU tratados nos mesmos centros, no mesmo período sazonal nos anos de 2018, 2019 e até março de 2020 (COVID-19 pré-pandemia), com o mesmo critérios de triagem como sujeitos no grupo de tratamento.

Objetivos Primários: Avaliar: 1) a eficácia do INM004, mais SoC, no tratamento da STEC-SHU, em termos de melhora do comprometimento renal; 2) a segurança da administração do INM004; 3) a farmacocinética (PK) de INM004.

Objetivos Secundários: Avaliar a eficácia do INM004: 1) na redução da mortalidade; 2) na melhora da microangiopatia trombótica associada a STEC-SHU, mais SoC; 3) no tratamento da STEC-SHU, na prevenção e redução do acometimento renal a curto prazo, mais SoC; 4) no tratamento da STEC-SHU, na prevenção e redução do envolvimento extrarrenal a curto prazo, mais SoC; 5) na prevenção e redução das complicações não associadas à microangiopatia trombótica, mais SoC; 6) quanto ao tempo de internação; e 7) a evolução dos parâmetros laboratoriais de interesse após a administração do INM004.

Objetivos exploratórios: Avaliar: 1) a imunogenicidade do INM004; 2) a presença de Stx circulante antes da administração do INM004; 3) a resposta imune à infecção por STEC ao longo de 4 semanas de acompanhamento; 4) a correlação entre o sorotipo/genótipo das cepas STEC isoladas e a gravidade da doença.

Procedimentos de estudo:

Para o grupo controle: Os dados serão coletados dos prontuários dos sujeitos elegíveis da "Lista de Seleção de Potenciais Sujeitos" do ano correspondente a esta população. Os dados a serem coletados para este grupo serão os mesmos do grupo tratamento, exceto aqueles relacionados ao procedimento específico da intervenção: ECG basal e controle pós-dose; 1ª dose e 2ª dose e controles associados (sinais vitais e avaliação AESI); amostras de sangue para estudos biológicos e/ou farmacocinéticos; eventos adversos.

A inclusão de indivíduos no grupo de tratamento será realizada em duas etapas: Etapa 1 (Segurança): Uma análise de segurança será realizada pelo Data Safety Monitoring Board (DSMB) após os primeiros 12 indivíduos terem sido inscritos e 24 h após a administração da segunda dose de INM004 ocorreram. Etapa 2 (Segurança e Eficácia): As inscrições seguirão até maio de 2023, e estima-se que mais 88 sujeitos se inscrevam nesta etapa.

Uma vez incluído o participante, serão recolhidos os seguintes dados:

Dados demográficos, dados do histórico médico, dados da doença atual (relacionados ao período prodrômico da STEC-SHU e às características clínicas compatíveis com STEC-SHU no momento do diagnóstico); Complicações associadas à STEC-SHU no momento do diagnóstico e antes: renal, neurológica, cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, envolvimento pulmonar, comprometimento infeccioso. O acompanhamento continuará até o dia 28 após o diagnóstico.

Para análises estatísticas, serão consideradas as seguintes populações:

• Conjunto de análise completa (FAS): Para o grupo de tratamento, definido como todos os indivíduos que receberam pelo menos 1 dose de INM004 com avaliação de acompanhamento disponível em pelo menos um parâmetro de eficácia. Esta população será utilizada para todas as principais análises de eficácia. Todos os sujeitos incluídos no grupo controle farão parte do FAS para as análises comparativas.
• População por Protocolo Correto (PCP): inclui todos os sujeitos do FAS que não apresentaram grandes desvios do protocolo que pudessem afetar as medidas de eficácia. Esta população será analisada como uma avaliação de sensibilidade para as principais análises do estudo.
• População de Segurança (SP): Para o grupo de tratamento, é definido como todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose de INM004.

Métodos estatísticos:

As análises estatísticas serão principalmente descritivas. Para variáveis ​​contínuas, serão apresentados média, mediana, desvio padrão, quartis, máximo e mínimo. As variáveis ​​categóricas serão descritas por frequências absolutas e percentuais.

Parâmetros basais, dados demográficos, histórico clínico e tratamentos anteriores serão descritos de forma transversal antes do início do tratamento. As avaliações contínuas realizadas ao longo do estudo serão descritas longitudinalmente pela mudança da linha de base. Para variáveis ​​categóricas, tabelas de deslocamento podem ser geradas.

No grupo de tratamento, a última medida realizada antes da administração da primeira dose de INM004 será considerada como medida de linha de base de eficácia e segurança. Se for observado um atraso generalizado na administração do tratamento INM004, a medição mais próxima disponível para o diagnóstico de sintomas compatíveis com STEC-SHU pode ser considerada como a medição de linha de base. Para o grupo controle, as avaliações basais serão aquelas no momento do diagnóstico de sintomas compatíveis com STEC-SHU.

Análises multivariadas serão avaliadas para identificar fatores de risco relacionados à evolução e gravidade da doença.

A segurança será avaliada ao longo do estudo descrevendo indivíduos com pelo menos um EA, eventos adversos graves (SAE) e AESI, e indivíduos com pelo menos um desvio de segurança importante para cada um dos parâmetros: ECG, sinais vitais, avaliações laboratoriais clínicas, incluindo fígado testes de função.

Serão realizadas análises de eficácia e sensibilidade para detectar possíveis indivíduos que poderiam se beneficiar mais do tratamento em subgrupos definidos de acordo com os níveis de gravidade na admissão. Serão realizadas análises multivariadas comparativas das principais variáveis ​​de eficácia contra o grupo controle. Estas comparações serão devidamente ajustadas por meio de técnicas de escore de propensão, a fim de minimizar qualquer viés de confusão entre os dois grupos. Entre os potenciais confundidores a serem considerados como variáveis ​​de ajuste no modelo estarão idade, sexo e níveis de gravidade na admissão. Devido à natureza exploratória das comparações, nenhum ajuste será feito para comparações múltiplas.

Devido à natureza exploratória deste estudo, uma amostra de aproximadamente 100 indivíduos avaliáveis ​​no grupo de tratamento seria suficiente para detectar quaisquer tendências existentes em relação à eficácia e segurança do INM004. No grupo controle, espera-se que 200 sujeitos sejam avaliados.

Com 100 indivíduos avaliáveis, obteremos uma precisão (distância da média ao final do intervalo de confiança bilateral a 95%) de ±1,2 para os dias de diálise (DP 6,1 dias) e ±2,4 para os dias de internação (DP 12 dias).