Studie k posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky INM004 u pediatrických pacientů se STEC-HUS

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je forma trombotické mikroangiopatie charakterizovaná mikroangiopatickou hemolytickou anémií, trombocytopenií a akutním selháním ledvin. HUS infekčního původu, spojený s infekcí Escherichia coli produkující Shiga toxin (Stx).

Toto onemocnění může způsobit sporadické případy nebo vzplanutí. Argentina je zemí s nejvyšším výskytem STEC-HUS na světě. Onemocnění je endemické a představuje přibližně 95 % všech případů HUS.

Neexistuje žádná specifická léčba, která by mohla zabránit nebo kontrolovat renální a extrarenální poškození způsobené Stx. Léčba je převážně symptomatická. Léčba pacientů s akutním poškozením ledvin je podpůrná a zahrnuje hydrické a elektrolytové řízení; většina případů tedy vyžaduje transfuze červených krvinek a přibližně polovina případů vyžaduje dialýzu.

INM004 je neutralizační sérum sestávající z F(ab')2 fragmentu koňských imunoglobulinů se specificitou proti B podjednotkám Stx1 a Stx2. Fragmenty F(ab')2 se získají zpracováním séra z koní imunizovaných imunogeny Stx1B a Stx2B, získanými technikami genetického inženýrství. Polyklonální terapie založená na INM004 nabízí výhodu, že různé podtypy Stx by mohly být rozpoznány více protilátkami současně, i když toxin cirkuluje navázaný na neutrofily nebo mikrovezikuly z nich odvozené.

Cílem této studie je zhodnotit účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku INM004 podávaného pacientům ve věku mezi 1 a 12 lety, kteří jsou v časném stadiu onemocnění.

Počáteční hypotéza je, že INM004 by snížil komplikace spojené s STEC-HUS neutralizací škodlivého účinku Stx na tělo. Očekává se, že intravenózní podání INM004 přeruší kaskádu zprostředkovanou Stx a sníží výskyt renálních a extrarenálních komplikací (jako je potřeba a délka dialýzy, počet transfuzí, komplikace CNS a délka hospitalizace).

Dvě dávky 4 mg/kg INM004 budou podávány jako intravenózní infuze po dobu 50 minut, s odstupem 24 h (± 2 h) od sebe. Výběr úrovně expozice je založen na předklinických údajích in vitro týkajících se afinity INM004, jeho neutralizační schopnosti pro oba toxiny Stx a klinických údajích získaných z předchozí studie fáze I u dospělých dobrovolníků a studie fáze 2/3 u dětí s STEC krvavý průjem.

Uspořádání studie: Fáze II, multicentrická, kontrolovaná studie s prospektivní otevřenou "léčebnou skupinou" (s INM004 a Standard of Care -SoC-) a retrospektivní "kontrolní skupinou" (léčenou pouze SoC). Vzhledem k tomu, že STEC-HUS je vzácné onemocnění v současnosti bez léčby, byl zvolen design s retrospektivní kontrolou.

Do léčebné skupiny bude zařazeno 100 pacientů hospitalizovaných v 16 zdravotnických centrech v Argentině v období od září 2022 do května 2023, v době nejvyššího výskytu STEC-HUS. Údaje kontrolní skupiny budou získány retrospektivně z 200 případů STEC-HUS léčených ve stejných centrech, ve stejném sezónním období v letech 2018, 2019 a do března 2020 (prepandemie COVID-19), se stejným screeningová kritéria jako subjekty v léčebné skupině.

Primární cíle: Zhodnotit: 1) účinnost INM004 plus SoC při léčbě STEC-HUS, pokud jde o zlepšení postižení ledvin; 2) bezpečnost podávání INM004; 3) farmakokinetika (PK) INM004.

Sekundární cíle: Zhodnotit účinnost INM004: 1) při snižování mortality; 2) ve zlepšení trombotické mikroangiopatie spojené se STEC-HUS plus SoC; 3) v léčbě STEC-HUS, v prevenci a redukci renálního postižení v krátkodobém horizontu, plus SoC; 4) při léčbě STEC-HUS, při prevenci a redukci extrarenálního postižení v krátkodobém horizontu plus SoC; 5) v prevenci a redukci komplikací, které nejsou spojeny s trombotickou mikroangiopatií, plus SoC; 6) pokud jde o délku hospitalizace; a 7) vývoj sledovaných laboratorních parametrů po podání INM004.

Průzkumné cíle: Vyhodnotit: 1) imunogenicitu INM004; 2) přítomnost cirkulujícího Stx před podáním INM004; 3) imunitní odpověď na infekci STEC během 4 týdnů sledování; 4) korelace mezi sérotypem/genotypem izolovaných kmenů STEC a závažností onemocnění.

Studijní postupy:

Pro kontrolní skupinu: Údaje budou shromažďovány ze zdravotních záznamů subjektů, které byly způsobilé z "Seznamu pro výběr potenciálních subjektů" pro rok odpovídající této populaci. Data, která mají být shromážděna pro tuto skupinu, budou stejná jako pro léčebnou skupinu, s výjimkou dat souvisejících se specifickým postupem intervence: bazální EKG a kontrola po dávce; 1. dávka a 2. dávka a související kontroly (vitální funkce a hodnocení AESI); krevní vzorky pro biologické a/nebo farmakokinetické studie; nežádoucí příhody.

Zařazení subjektů do léčebné skupiny bude provedeno ve dvou fázích: Fáze 1 (Bezpečnost): Bezpečnostní analýza bude provedena Radou pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) po zařazení prvních 12 subjektů a 24 hodin po podání. druhé dávky INM004. Fáze 2 (Bezpečnost a účinnost): Zápis bude pokračovat do května 2023 a odhaduje se, že se do této fáze zapíše dalších 88 subjektů.

Jakmile bude účastník zařazen, budou shromážděny následující údaje:

Demografické údaje, údaje o anamnéze, údaje o současné nemoci (související s prodromálním obdobím STEC-HUS a s klinickými rysy kompatibilními s STEC-HUS v době diagnózy); Komplikace spojené se STEC-HUS v době diagnózy a před: renální, neurologické, kardiovaskulární, gastrointestinální, endokrinologické, hematologické, postižení plic, infekční kompromis. Sledování bude pokračovat do 28. dne po stanovení diagnózy.

Pro statistické analýzy budou uvažovány následující populace:

• Kompletní analytický soubor (FAS): Pro léčebnou skupinu, definovanou jako všechny subjekty, které dostaly alespoň 1 dávku INM004 s dostupným následným hodnocením alespoň jednoho parametru účinnosti. Tato populace bude použita pro všechny hlavní analýzy účinnosti. Všechny subjekty zařazené do kontrolní skupiny budou součástí FAS pro srovnávací analýzy.
• Populace podle správného protokolu (PCP): zahrnuje všechny subjekty ve FAS, které nevykazovaly velké odchylky od protokolu, které by mohly ovlivnit měření účinnosti. Tato populace bude analyzována jako hodnocení citlivosti pro hlavní analýzy studie.
• Bezpečnostní populace (SP): Pro léčebnou skupinu je definována jako všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku INM004.

Statistické metody:

Statistické analýzy budou převážně popisné. U spojitých proměnných bude uveden průměr, medián, směrodatná odchylka, kvartily, maximum a minimum. Kategorické proměnné budou popsány absolutními četnostmi a procenty.

Základní parametry, demografické údaje, klinická historie a předchozí léčby budou popsány průřezovým způsobem před zahájením léčby. Průběžná hodnocení prováděná v průběhu studie budou popsána podélně změnou od výchozí hodnoty. Pro kategorické proměnné lze generovat tabulky posunů.

V léčebné skupině bude poslední měření provedené před podáním první dávky INM004 považováno za základní měřítko účinnosti a bezpečnosti. Pokud je pozorováno celkové zpoždění v podávání léčby INM004, může být za základní měření považováno měření nejbližší dostupné diagnóze symptomů kompatibilních s STEC-HUS. Pro kontrolní skupinu budou základními hodnoceními ta v době diagnózy symptomů kompatibilních se STEC-HUS.

K identifikaci rizikových faktorů souvisejících s vývojem a závažností onemocnění budou hodnoceny vícerozměrné analýzy.

Bezpečnost bude hodnocena v průběhu studie popisující subjekty s alespoň jedním AE, závažnými nežádoucími účinky (SAE) a AESI a subjekty s alespoň jednou velkou bezpečnostní odchylkou pro každý z parametrů: EKG, vitální funkce, klinická laboratorní hodnocení, včetně jater funkční testy.

Budou provedeny analýzy účinnosti a citlivosti za účelem odhalení možných subjektů, které by mohly mít větší prospěch z léčby, v podskupinách definovaných podle úrovně závažnosti při přijetí. Budou provedeny srovnávací vícerozměrné analýzy hlavních proměnných účinnosti oproti kontrolní skupině. Tato srovnání budou náležitě upravena pomocí technik hodnocení sklonu, aby se minimalizovala jakákoli záměna mezi oběma skupinami. Mezi potenciální zkreslující faktory, které lze v modelu považovat za přizpůsobovací proměnné, budou věk, pohlaví a úrovně závažnosti při přijetí. Vzhledem k průzkumné povaze srovnání nebudou u vícenásobných srovnání prováděny žádné úpravy.

Vzhledem k průzkumné povaze této studie by vzorek přibližně 100 hodnotitelných subjektů v léčebné skupině postačoval k detekci jakýchkoli existujících trendů týkajících se účinnosti a bezpečnosti INM004. V kontrolní skupině se předpokládá hodnocení 200 subjektů.

Se 100 hodnotitelnými subjekty získáme přesnost (vzdálenost od průměru do konce oboustranného intervalu spolehlivosti na 95 %) ±1,2 pro dny na dialýze (SD 6,1 dne) a ±2,4 pro dny přijetí (SD 12 dny).