Une étude pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de l'INM004 chez les patients pédiatriques atteints du SHU-STEC

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une forme de microangiopathie thrombotique caractérisée par une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie et une insuffisance rénale aiguë. SHU d'origine infectieuse, associé à une infection par Escherichia coli producteur de toxine Shiga (Stx).

Cette maladie peut provoquer des cas sporadiques ou des épidémies. L'Argentine est le pays où l'incidence de SHU-STEC est la plus élevée au monde. La maladie est endémique et représente environ 95 % de tous les cas de SHU.

Il n'existe pas de traitement spécifique capable de prévenir ou de contrôler les dommages rénaux et extrarénaux causés par Stx. Le traitement est principalement symptomatique. La thérapie pour les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë est de soutien et comprend la gestion hydrique et électrolytique ; ainsi, la plupart des cas nécessitent des transfusions de globules rouges et environ la moitié des cas nécessitent une dialyse.

INM004 est un sérum neutralisant constitué du fragment F(ab')2 d'immunoglobulines équines ayant une spécificité contre les sous-unités B de Stx1 et Stx2. Les fragments F(ab')2 sont obtenus par traitement de sérum de chevaux immunisés avec les immunogènes Stx1B et Stx2B, obtenus par des techniques de génie génétique. Une thérapie polyclonale basée sur INM004 offre l'avantage que les différents sous-types de Stx pourraient être reconnus par plusieurs anticorps simultanément, même lorsque la toxine circule liée aux neutrophiles ou aux microvésicules qui en dérivent.

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de l'INM004 administré chez des patients âgés de 1 à 12 ans qui sont au stade précoce de la maladie.

L'hypothèse de départ est que l'INM004 réduirait les complications liées au SHU-STEC en neutralisant l'effet nocif du Stx sur l'organisme. L'administration intraveineuse d'INM004 devrait interrompre la cascade médiée par la Stx, réduisant ainsi la survenue de complications rénales et extrarénales (telles que la nécessité et la durée de la dialyse, le nombre de transfusions, les complications du SNC et la durée de l'hospitalisation).

Deux doses de 4 mg/kg d'INM004 seront administrées en perfusion intraveineuse sur une durée de 50 min, avec un intervalle de 24 h (± 2 h) l'une de l'autre. La sélection du niveau d'exposition est basée sur des données précliniques in vitro concernant l'affinité d'INM004, sa capacité de neutralisation pour les deux toxines Stx, et des données cliniques obtenues de l'étude précédente de phase I chez des volontaires adultes et de l'étude de phase 2/3 chez des enfants atteints de STEC diarrhée sanglante.

Conception de l'étude : Une étude de phase II, multicentrique, contrôlée, avec un "groupe de traitement" prospectif ouvert (avec INM004 et Standard of Care -SoC-), et un "groupe témoin" rétrospectif (uniquement traité avec SoC). Considérant que le SHU-STEC est une maladie orpheline actuellement sans traitement, le design avec contrôle rétrospectif a été choisi.

Le groupe de traitement recrutera 100 patients hospitalisés dans 16 centres de santé en Argentine, entre septembre 2022 et mai 2023, période de la plus forte incidence de STEC-SHU. Les données du groupe témoin seront obtenues rétrospectivement à partir de 200 cas de SHU-STEC traités dans les mêmes centres, à la même période saisonnière dans les années 2018, 2019 et jusqu'en mars 2020 (COVID-19 pré-pandémique), avec le même critères de sélection que les sujets du groupe de traitement.

Objectifs principaux : Évaluer : 1) l'efficacité d'INM004, plus SoC, dans le traitement du SHU-STEC, en termes d'amélioration de l'atteinte rénale ; 2) la sécurité de l'administration de l'INM004 ; 3) la pharmacocinétique (PK) de INM004.

Objectifs secondaires : Évaluer l'efficacité d'INM004 : 1) dans la réduction de la mortalité ; 2) dans l'amélioration de la microangiopathie thrombotique associée au SHU-STEC, plus SoC ; 3) dans le traitement du SHU-STEC, dans la prévention et la réduction de l'atteinte rénale à court terme, plus SoC ; 4) dans le traitement du SHU-STEC, dans la prévention et la réduction de l'atteinte extrarénale à court terme, plus SoC ; 5) le dans la prévention et la réduction des complications non associées à la microangiopathie thrombotique, plus SoC ; 6) en termes de durée d'hospitalisation ; et 7) l'évolution des paramètres de laboratoire d'intérêt après l'administration de l'INM004.

Objectifs exploratoires : Évaluer : 1) l'immunogénicité d'INM004 ; 2) la présence de Stx circulant avant l'administration d'INM004 ; 3) la réponse immunitaire à l'infection à STEC sur un suivi de 4 semaines ; 4) la corrélation entre le sérotype/génotype des souches de STEC isolées et la gravité de la maladie.

Procédures d'étude :

Pour le groupe de contrôle : Les données seront collectées à partir des dossiers médicaux des sujets qui ont été éligibles à partir de la "liste de sélection des sujets potentiels" de l'année correspondant à cette population. Les données à collecter pour ce groupe seront les mêmes que pour le groupe de traitement, à l'exception de celles liées à la procédure spécifique de l'intervention : ECG basal et contrôle post-dose ; 1ère dose et 2ème dose, et contrôles associés (signes vitaux et évaluation AESI) ; prélèvements sanguins pour études biologiques et/ou pharmacocinétiques; événements indésirables.

L'inclusion des sujets dans le groupe de traitement se fera en deux étapes : Étape 1 (Sécurité) : Une analyse de sécurité sera effectuée par le Data Safety Monitoring Board (DSMB) après l'inscription des 12 premiers sujets et 24 h après l'administration de la deuxième dose d'INM004 ont eu lieu. Étape 2 (sécurité et efficacité) : L'inscription se poursuivra jusqu'en mai 2023, et on estime que 88 autres sujets s'inscriront à cette étape.

Une fois le participant inclus, les données suivantes seront collectées :

Données démographiques, données sur les antécédents médicaux, données sur la maladie actuelle (liées à la période prodromique du SHU-STEC et aux caractéristiques cliniques compatibles avec le SHU-STEC au moment du diagnostic) ; Complications associées au SHU-STEC au moment du diagnostic et avant : atteinte rénale, neurologique, cardiovasculaire, gastro-intestinale, endocrinologique, hématologique, pulmonaire, atteinte infectieuse. Le suivi se poursuivra jusqu'au jour 28 après le diagnostic.

Pour les analyses statistiques, les populations suivantes seront considérées :

• Ensemble d'analyse complet (FAS) : Pour le groupe de traitement, défini comme tous les sujets ayant reçu au moins 1 dose d'INM004 avec une évaluation de suivi disponible sur au moins un paramètre d'efficacité. Cette population sera utilisée pour toutes les principales analyses d'efficacité. Tous les sujets inclus dans le groupe témoin feront partie du FAS pour les analyses comparatives.
• Population by Correct Protocol (PCP) : regroupe tous les sujets du FAS qui n'ont pas présenté d'écarts majeurs au protocole pouvant affecter les mesures d'efficacité. Cette population sera analysée comme une évaluation de sensibilité pour les principales analyses de l'étude.
• Population de sécurité (SP) : Pour le groupe de traitement, il est défini comme l'ensemble des sujets ayant reçu au moins une dose d'INM004.

Méthodes statistiques:

Les analyses statistiques seront principalement descriptives. Pour les variables continues, la moyenne, la médiane, l'écart type, les quartiles, le maximum et le minimum seront présentés. Les variables catégorielles seront décrites par des fréquences absolues et des pourcentages.

Les paramètres de base, les données démographiques, les antécédents cliniques et les traitements antérieurs seront décrits de manière transversale avant le début du traitement. Les évaluations continues effectuées tout au long de l'étude seront décrites longitudinalement par le changement par rapport à la ligne de base. Pour les variables catégorielles, des tableaux de décalage peuvent être générés.

Dans le groupe de traitement, la dernière mesure effectuée avant l'administration de la première dose d'INM004 sera considérée comme la mesure de base de l'efficacité et de la sécurité. Si un retard généralisé dans l'administration du traitement INM004 est observé, la mesure disponible la plus proche du diagnostic de symptômes compatibles avec le SHU-STEC peut être considérée comme la mesure de référence. Pour le groupe témoin, les évaluations de base seront celles au moment du diagnostic des symptômes compatibles avec le SHU-STEC.

Des analyses multivariées seront réalisées pour identifier les facteurs de risque liés à l'évolution et à la sévérité de la maladie.

La sécurité sera évaluée tout au long de l'étude en décrivant les sujets avec au moins un EI, des événements indésirables graves (EIG) et des AESI, et les sujets avec au moins un écart majeur de sécurité pour chacun des paramètres : ECG, signes vitaux, évaluations de laboratoire clinique, y compris le foie essais fonctionnels.

Des analyses d'efficacité et de sensibilité seront effectuées pour détecter d'éventuels sujets qui pourraient bénéficier davantage du traitement dans des sous-groupes définis en fonction des niveaux de gravité à l'admission. Des analyses comparatives multivariées des principales variables d'efficacité par rapport au groupe témoin seront effectuées. Ces comparaisons seront dûment ajustées à l'aide de techniques de notation de propension afin de minimiser tout biais de confusion entre les deux groupes. Parmi les facteurs de confusion potentiels à considérer comme variables d'ajustement dans le modèle figureront l'âge, le sexe et les niveaux de gravité à l'admission. En raison de la nature exploratoire des comparaisons, aucun ajustement ne sera effectué pour les comparaisons multiples.

En raison de la nature exploratoire de cette étude, un échantillon d'environ 100 sujets évaluables dans le groupe de traitement serait suffisant pour détecter toute tendance existante concernant l'efficacité et la sécurité d'INM004. Dans le groupe témoin, 200 sujets devraient être évalués.

Avec 100 sujets évaluables on obtiendra une précision (distance de la moyenne à la fin de l'intervalle de confiance bilatéral à 95%) de ±1,2 pour les jours de dialyse (ET 6,1 jours) et ±2,4 pour les jours d'admission (ET 12 journées).