En studie for å vurdere sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av INM004 hos pediatriske pasienter med STEC-HUS

Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) er en form for trombotisk mikroangiopati karakterisert ved mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nyresvikt. HUS av smittsom opprinnelse, assosiert med infeksjon med Shiga-toksin (Stx)-produserende Escherichia coli.

Denne sykdommen kan forårsake sporadiske tilfeller eller utbrudd. Argentina er landet med høyest forekomst av STEC-HUS på verdensbasis. Sykdommen er endemisk, og representerer omtrent 95 % av alle HUS-tilfeller.

Det er ingen spesifikk behandling som er i stand til å forhindre eller kontrollere nyre- og ekstrarenal skade forårsaket av Stx. Behandlingen er hovedsakelig symptomatisk. Terapi for pasienter med akutt nyreskade er støttende og inkluderer vann- og elektrolyttbehandling; derfor krever de fleste tilfeller transfusjoner av røde blodlegemer og omtrent halvparten av tilfellene krever dialyse.

INM004 er et nøytraliserende serum som består av F(ab')2-fragmentet av hesteimmunoglobuliner med spesifisitet mot B-underenhetene til Stx1 og Stx2. F(ab')2-fragmentene oppnås gjennom prosessering av serum fra hester immunisert med Stx1B- og Stx2B-immunogener, oppnådd gjennom genteknologiske teknikker. En polyklonal terapi basert på INM004 gir fordelen at de forskjellige undertypene av Stx kan gjenkjennes av flere antistoffer samtidig, selv når toksinet sirkulerer bundet til nøytrofiler eller mikrovesikler avledet fra dem.

Målet med denne studien er å evaluere effektiviteten, sikkerheten og farmakokinetikken til INM004 administrert til pasienter mellom 1 og 12 år som er i et tidlig stadium av sykdommen.

Den første hypotesen er at INM004 vil redusere komplikasjonene forbundet med STEC-HUS ved å nøytralisere den skadelige effekten av Stx på kroppen. Intravenøs administrering av INM004 forventes å avbryte den Stx-medierte kaskaden, og redusere forekomsten av nyre- og ekstrarenale komplikasjoner (som behovet for og varigheten av dialyse, antall transfusjoner, CNS-komplikasjoner og lengden på sykehusinnleggelse).

To doser på 4 mg/kg INM004 vil bli administrert som en intravenøs infusjon over en periode på 50 minutter, med et intervall på 24 timer (± 2 timer) fra hverandre. Valget av eksponeringsnivå er basert på prekliniske in vitro-data angående affiniteten til INM004, dets nøytraliserende kapasitet for både Stx-toksiner, og kliniske data hentet fra den forrige fase I-studien med voksne frivillige og fase 2/3-studien på barn med STEC blodig diaré.

Studiedesign: En fase II, multisenter, kontrollert studie, med en prospektiv åpen «behandlingsgruppe» (med INM004 og Standard of Care -SoC-), og en retrospektiv «kontrollgruppe» (kun behandlet med SoC). Tatt i betraktning at STEC-HUS er en foreldreløs sykdom foreløpig uten behandling, er designet med retrospektiv kontroll valgt.

Behandlingsgruppen vil registrere 100 pasienter innlagt på sykehus i 16 helsesentre i Argentina, mellom september 2022 og mai 2023, tidspunktet for høyeste forekomst av STEC-HUS. Data fra kontrollgruppen vil bli innhentet retrospektivt fra 200 tilfeller av STEC-HUS behandlet i de samme sentrene, i samme sesongperiode i årene 2018, 2019 og frem til mars 2020 (COVID-19 pre-pandemi), med samme screeningkriterier som forsøkspersonene i behandlingsgruppen.

Primære mål: Å vurdere: 1) effekten av INM004, pluss SoC, i behandlingen av STEC-HUS, når det gjelder forbedring av nyrepåvirkning; 2) sikkerheten til administrasjonen av INM004; 3) farmakokinetikken (PK) til INM004.

Sekundære mål: Å vurdere effekten av INM004: 1) i dødelighetsreduksjonen; 2) i forbedringen av STEC-HUS assosiert trombotisk mikroangiopati, pluss SoC; 3) i behandling av STEC-HUS, i forebygging og reduksjon av nyrepåvirkning på kort sikt, pluss SoC; 4) i behandling av STEC-HUS, i forebygging og reduksjon av ekstrarenal involvering på kort sikt, pluss SoC; 5) i forebygging og reduksjon av komplikasjoner som ikke er forbundet med trombotisk mikroangiopati, pluss SoC; 6) når det gjelder lengden på sykehusoppholdet; og 7) utviklingen av laboratorieparametre av interesse etter administrering av INM004.

Undersøkende mål: Å vurdere: 1) immunogenisiteten til INM004; 2) tilstedeværelsen av sirkulerende Stx før administrering av INM004; 3) immunresponsen mot STEC-infeksjon over 4 ukers oppfølging; 4) korrelasjonen mellom serotype/genotype av isolerte STEC-stammer og alvorlighetsgraden av sykdommen.

Studieprosedyrer:

For kontrollgruppen: Data vil bli samlet inn fra journalene til forsøkspersonene som har vært kvalifisert fra "Potensial Subjects Selection List" av årets tilsvarende denne populasjonen. Dataene som skal samles inn for denne gruppen vil være de samme som for behandlingsgruppen, bortsett fra de som er relatert til den spesifikke prosedyren for intervensjonen: basal EKG og postdosekontroll; 1. dose og 2. dose, og tilhørende kontroller (vitale tegn og AESI-evaluering); blodprøver for biologiske og/eller farmakokinetiske studier; uønskede hendelser.

Inkludering av forsøkspersoner i behandlingsgruppen vil bli utført i to trinn: Trinn 1 (sikkerhet): En sikkerhetsanalyse vil bli utført av Data Safety Monitoring Board (DSMB) etter at de første 12 forsøkspersonene er registrert og 24 timer etter administreringen av den andre dosen av INM004 har forekommet. Trinn 2 (sikkerhet og effektivitet): Påmeldingen vil fortsette til mai 2023, og det er anslått at 88 flere fag vil melde seg på dette stadiet.

Når deltakeren ble inkludert, vil følgende data bli samlet inn:

Demografiske data, medisinske historiedata, data om gjeldende sykdom (relatert til prodromalperioden til STEC-HUS og til de kliniske egenskapene som er kompatible med STEC-HUS på diagnosetidspunktet); Komplikasjoner assosiert med STEC-HUS ved diagnosetidspunktet og før: nyre, nevrologiske, kardiovaskulære, gastrointestinale, endokrinologiske, hematologiske, lungepåvirkning, infeksiøs kompromiss. Oppfølgingen vil fortsette til dag 28 etter diagnose.

For statistiske analyser vil følgende populasjoner bli vurdert:

• Fullt analysesett (FAS): For behandlingsgruppen, definert som alle forsøkspersoner som fikk minst 1 dose INM004 med tilgjengelig oppfølgingsevaluering på minst én effektparameter. Denne populasjonen vil bli brukt til alle hovedeffektanalyser. Alle forsøkspersoner som inngår i kontrollgruppen vil være en del av FAS for de komparative analysene.
• Population by Correct Protocol (PCP): inkluderer alle forsøkspersonene i FAS som ikke presenterte store avvik fra protokollen som kan påvirke målene for effekt. Denne populasjonen vil bli analysert som en sensitivitetsevaluering for hovedanalysene i studien.
• Sikkerhetspopulasjon (SP): For behandlingsgruppen er det definert som alle forsøkspersoner som har fått minst én dose INM004.

Statistiske metoder:

Statistiske analyser vil i hovedsak være beskrivende. For kontinuerlige variabler vil gjennomsnitt, median, standardavvik, kvartiler, maksimum og minimum bli presentert. Kategoriske variabler vil bli beskrevet ved absolutte frekvenser og prosenter.

Baseline parametere, demografi, klinisk historie og tidligere behandlinger vil bli beskrevet i tverrsnitt før behandlingsstart. De kontinuerlige evalueringene som er utført gjennom hele studien vil bli beskrevet i lengderetningen ved endringen fra baseline. For kategoriske variabler kan skifttabeller genereres.

I behandlingsgruppen vil det siste tiltaket utført før administrering av den første dosen av INM004 betraktes som baselinemålet for effekt og sikkerhet. Hvis det observeres en generalisert forsinkelse i administreringen av INM004-behandlingen, kan den nærmeste målingen som er tilgjengelig for diagnostisering av symptomer som er kompatible med STEC-HUS, betraktes som baseline-måling. For kontrollgruppen vil baselinevurderingene være de på tidspunktet for diagnostisering av symptomer som er forenlige med STEC-HUS.

Multivariate analyser vil bli vurdert for å identifisere risikofaktorer knyttet til utviklingen og alvorlighetsgraden av sykdommen.

Sikkerhet vil bli vurdert gjennom hele studien som beskriver personer med minst én AE, alvorlige bivirkninger (SAE) og AESI, og personer med minst ett stort sikkerhetsavvik for hver av parameterne: EKG, vitale tegn, kliniske laboratorieevalueringer, inkludert lever funksjonstester.

Effekt- og sensitivitetsanalyser vil bli utført for å avdekke mulige forsøkspersoner som kan ha større utbytte av behandling i undergrupper definert etter alvorlighetsgrad ved innleggelse Det vil bli utført sammenlignende multivariate analyser av de viktigste effektvariablene mot kontrollgruppen. Disse sammenligningene vil bli behørig justert ved hjelp av tilbøyelighetsscoringsteknikker for å minimere eventuelle forvirringsskjevheter mellom begge grupper. Blant de potensielle konfounderne å vurdere som justeringsvariabler i modellen vil være alder, kjønn og alvorlighetsgrad ved innleggelse. På grunn av den utforskende karakteren til sammenligningene vil det ikke bli gjort justeringer for flere sammenligninger.

På grunn av den utforskende karakteren til denne studien, vil en prøve på omtrent 100 evaluerbare forsøkspersoner i behandlingsgruppen være tilstrekkelig til å oppdage eksisterende trender angående effekt og sikkerhet av INM004. I kontrollgruppen forventes 200 forsøkspersoner å bli evaluert.

Med 100 evaluerbare forsøkspersoner vil vi oppnå en presisjon (avstand fra gjennomsnittet til slutten av det bilaterale konfidensintervallet ved 95%) på ±1,2 for dagene i dialyse (SD 6,1 dager) og ±2,4 for innleggelsesdagene (SD 12 dager).