Een studie om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van INM004 te beoordelen bij pediatrische patiënten met STEC-HUS

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een vorm van trombotische microangiopathie die wordt gekenmerkt door microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen. HUS van infectieuze oorsprong, geassocieerd met infectie door shigatoxine (Stx) producerende Escherichia coli.

Deze ziekte kan sporadische gevallen of uitbraken veroorzaken. Argentinië is het land met de hoogste incidentie van STEC-HUS wereldwijd. De ziekte is endemisch en vertegenwoordigt ongeveer 95% van alle HUS-gevallen.

Er is geen specifieke behandeling die door Stx veroorzaakte nier- en extrarenale schade kan voorkomen of beheersen. De behandeling is voornamelijk symptomatisch. Therapie voor patiënten met acuut nierletsel is ondersteunend en omvat water- en elektrolytmanagement; dus vereisen de meeste gevallen transfusies van rode bloedcellen en ongeveer de helft van de gevallen vereist dialyse.

INM004 is een neutraliserend serum dat bestaat uit het F(ab')2-fragment van immunoglobulinen van paarden met specificiteit tegen de B-subeenheden van Stx1 en Stx2. De F(ab')2-fragmenten worden verkregen door verwerking van serum van paarden die zijn geïmmuniseerd met Stx1B- en Stx2B-immunogenen, verkregen door middel van genetische manipulatietechnieken. Een polyklonale therapie op basis van INM004 biedt het voordeel dat de verschillende subtypes van Stx door meerdere antilichamen tegelijk kunnen worden herkend, zelfs wanneer het toxine gebonden aan neutrofielen of daarvan afgeleide microvesikels circuleert.

Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van INM004 toegediend aan patiënten tussen 1 en 12 jaar oud die zich in het vroege stadium van de ziekte bevinden.

De aanvankelijke hypothese is dat INM004 de complicaties van STEC-HUS zou verminderen door het schadelijke effect van Stx op het lichaam te neutraliseren. Verwacht wordt dat intraveneuze toediening van INM004 de Stx-gemedieerde cascade onderbreekt, waardoor het optreden van renale en extrarenale complicaties wordt verminderd (zoals de noodzaak en duur van dialyse, aantal transfusies, CZS-complicaties en duur van ziekenhuisopname).

Twee doses van 4 mg/kg INM004 zullen worden toegediend als intraveneuze infusie gedurende een periode van 50 minuten, met een interval van 24 uur (± 2 uur) van elkaar. De selectie van het blootstellingsniveau is gebaseerd op preklinische in-vitrogegevens met betrekking tot de affiniteit van INM004, het neutraliserende vermogen ervan voor beide Stx-toxines, en klinische gegevens verkregen uit de vorige Fase I-studie bij volwassen vrijwilligers en de Fase 2/3-studie bij kinderen met STEC bloederige diarree.

Onderzoeksopzet: een fase II, multicenter, gecontroleerd onderzoek, met een prospectieve open "behandelingsgroep" (met INM004 en Standard of Care -SoC-), en een retrospectieve "controlegroep" (alleen behandeld met SoC). Aangezien STEC-HUS een weesziekte is waarvoor momenteel geen behandeling bestaat, is gekozen voor het ontwerp met retrospectieve controle.

De behandelingsgroep zal tussen september 2022 en mei 2023, de tijd met de hoogste incidentie van STEC-HUS, 100 patiënten inschrijven in 16 gezondheidscentra in Argentinië. De gegevens van de controlegroep zullen retrospectief worden verkregen van 200 gevallen van STEC-HUS die in dezelfde centra werden behandeld, in dezelfde seizoensperiode in de jaren 2018, 2019 en tot maart 2020 (COVID-19 pre-pandemie), met dezelfde screeningcriteria als de proefpersonen in de behandelingsgroep.

Primaire doelstellingen: Beoordelen van: 1) de werkzaamheid van INM004, plus SoC, bij de behandeling van STEC-HUS, in termen van verbetering van nierbetrokkenheid; 2) de veiligheid van de toediening van INM004; 3) de farmacokinetiek (PK) van INM004.

Secundaire doelstellingen: Om de doeltreffendheid van INM004 te beoordelen: 1) in de sterftevermindering; 2) bij de verbetering van de STEC-HUS-geassocieerde trombotische microangiopathie, plus SoC; 3) bij de behandeling van STEC-HUS, bij de preventie en vermindering van nierbetrokkenheid op korte termijn, plus SoC; 4) bij de behandeling van STEC-HUS, bij de preventie en vermindering van extrarenale betrokkenheid op korte termijn, plus SoC; 5) het voorkomen en verminderen van de complicaties die niet geassocieerd zijn met trombotische microangiopathie, plus SoC; 6) in termen van de duur van het ziekenhuisverblijf; en 7) de evolutie van relevante laboratoriumparameters na de toediening van INM004.

Verkennende doelstellingen: beoordelen van: 1) de immunogeniciteit van INM004; 2) de aanwezigheid van circulerend Stx vóór de toediening van INM004; 3) de immuunrespons op STEC-infectie gedurende 4 weken follow-up; 4) de correlatie tussen serotype/genotype van geïsoleerde STEC-stammen en de ernst van de ziekte.

Studieprocedures:

Voor de controlegroep: Gegevens worden verzameld uit de medische dossiers van de proefpersonen die in aanmerking kwamen uit de "Potentiële Proefpersonen Selectielijst" van het jaar dat overeenkomt met deze populatie. De gegevens die voor deze groep moeten worden verzameld, zijn dezelfde als voor de behandelingsgroep, met uitzondering van de gegevens die verband houden met de specifieke procedure van de interventie: basaal ECG en controle na de dosis; 1e dosis en 2e dosis, en bijbehorende controles (vitale functies en AESI-evaluatie); bloedmonsters voor biologische en/of farmacokinetische studies; ongewenste gebeurtenissen.

De opname van proefpersonen in de behandelingsgroep zal in twee fasen worden uitgevoerd: Fase 1 (Veiligheid): Een veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd door de Data Safety Monitoring Board (DSMB) nadat de eerste 12 proefpersonen zijn ingeschreven en 24 uur na de toediening van de tweede dosis INM004 zijn opgetreden. Fase 2 (Veiligheid en werkzaamheid): inschrijving loopt door tot mei 2023 en naar schatting zullen nog 88 proefpersonen zich inschrijven voor deze fase.

Zodra de deelnemer is opgenomen, worden de volgende gegevens verzameld:

Demografische gegevens, medische geschiedenisgegevens, gegevens van de huidige ziekte (gerelateerd aan de prodromale periode van STEC-HUS en aan de klinische kenmerken die compatibel zijn met STEC-HUS op het moment van diagnose); Complicaties geassocieerd met STEC-HUS op het moment van diagnose en daarvoor: renaal, neurologisch, cardiovasculair, gastro-intestinaal, endocrinologisch, hematologisch, longbetrokkenheid, besmettelijk compromis. De follow-up loopt door tot dag 28 na de diagnose.

Voor statistische analyses worden de volgende populaties in aanmerking genomen:

• Volledige analyseset (FAS): voor de behandelingsgroep, gedefinieerd als alle proefpersonen die ten minste 1 dosis INM004 hebben gekregen met beschikbare follow-upevaluatie van ten minste één werkzaamheidsparameter. Deze populatie zal worden gebruikt voor alle belangrijke werkzaamheidsanalyses. Alle proefpersonen in de controlegroep zullen deel uitmaken van de FAS voor de vergelijkende analyses.
• Populatie volgens correct protocol (PCP): omvat alle proefpersonen in de FAS die geen grote afwijkingen vertoonden van het protocol die de werkzaamheidsmetingen zouden kunnen beïnvloeden. Deze populatie zal worden geanalyseerd als een sensitiviteitsevaluatie voor de hoofdanalyses van de studie.
• Veiligheidspopulatie (SP): Voor de behandelingsgroep wordt dit gedefinieerd als alle proefpersonen die ten minste één dosis INM004 hebben gekregen.

Statistische methoden:

Statistische analyses zullen voornamelijk beschrijvend zijn. Voor continue variabelen worden gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, kwartielen, maximum en minimum gepresenteerd. Categorische variabelen worden beschreven door absolute frequenties en percentages.

Basislijnparameters, demografische gegevens, klinische geschiedenis en eerdere behandelingen zullen voorafgaand aan de start van de behandeling cross-sectioneel worden beschreven. De continue evaluaties die tijdens het onderzoek worden uitgevoerd, zullen longitudinaal worden beschreven aan de hand van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. Voor categorische variabelen kunnen ploegentabellen worden gegenereerd.

In de behandelingsgroep wordt de laatste meting uitgevoerd voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis INM004 beschouwd als de basismeting van werkzaamheid en veiligheid. Als een algemene vertraging in de toediening van de INM004-behandeling wordt waargenomen, kan de meting die het dichtst bij de diagnose van symptomen die compatibel zijn met STEC-HUS beschikbaar is, worden beschouwd als de nulmeting. Voor de controlegroep zijn de basisbeoordelingen die op het moment van de diagnose van symptomen die compatibel zijn met STEC-HUS.

Multivariate analyses zullen worden beoordeeld om risicofactoren te identificeren die verband houden met de evolutie en de ernst van de ziekte.

De veiligheid zal gedurende het hele onderzoek worden beoordeeld, waarbij proefpersonen worden beschreven met ten minste één AE, ernstige bijwerkingen (SAE) en AESI, en proefpersonen met ten minste één grote veiligheidsafwijking voor elk van de parameters: ECG, vitale functies, klinische laboratoriumevaluaties, waaronder leverfunctiestoornissen. functie testen.

Werkzaamheids- en gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd om mogelijke proefpersonen op te sporen die meer baat zouden kunnen hebben bij behandeling in subgroepen die worden gedefinieerd op basis van de mate van ernst bij opname. Er zullen vergelijkende multivariate analyses worden uitgevoerd van de belangrijkste werkzaamheidsvariabelen ten opzichte van de controlegroep. Deze vergelijkingen zullen naar behoren worden aangepast met behulp van propensity-scoretechnieken om eventuele verwarringsbias tussen beide groepen te minimaliseren. Onder de potentiële confounders die als aanpassingsvariabelen in het model moeten worden beschouwd, zijn leeftijd, geslacht en ernst bij opname. Vanwege het verkennende karakter van de vergelijkingen worden er geen aanpassingen gemaakt voor meervoudige vergelijkingen.

Vanwege de verkennende aard van deze studie zou een steekproef van ongeveer 100 evalueerbare proefpersonen in de behandelingsgroep voldoende zijn om eventuele bestaande trends met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van INM004 te detecteren. In de controlegroep worden naar verwachting 200 proefpersonen beoordeeld.

Met 100 evalueerbare proefpersonen bekomen we een precisie (afstand van het gemiddelde tot het einde van het bilaterale betrouwbaarheidsinterval op 95%) van ±1,2 voor de dialysedagen (SD 6,1 dagen) en ±2,4 voor de opnamedagen (SD 12 dagen). dagen).