Un estudio para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de INM004 en pacientes pediátricos con STEC-HUS

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una forma de microangiopatía trombótica caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. SUH de origen infeccioso, asociado a infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (Stx).

Esta enfermedad puede causar casos esporádicos o brotes. Argentina es el país con mayor incidencia de STEC-HUS a nivel mundial. La enfermedad es endémica y representa aproximadamente el 95% de todos los casos de SUH.

No existe un tratamiento específico capaz de prevenir o controlar el daño renal y extrarrenal causado por Stx. El tratamiento es principalmente sintomático. La terapia para pacientes con lesión renal aguda es de apoyo e incluye manejo hídrico y electrolítico; por lo tanto, la mayoría de los casos requieren transfusiones de glóbulos rojos y aproximadamente la mitad de los casos requieren diálisis.

INM004 es un suero neutralizante constituido por el fragmento F(ab')2 de inmunoglobulinas equinas con especificidad frente a las subunidades B de Stx1 y Stx2. Los fragmentos F(ab')2 se obtienen mediante el procesamiento de suero de caballos inmunizados con los inmunógenos Stx1B y Stx2B, obtenidos mediante técnicas de ingeniería genética. Una terapia policlonal basada en INM004 ofrece la ventaja de que los diferentes subtipos de Stx podrían ser reconocidos por múltiples anticuerpos simultáneamente, incluso cuando la toxina circula unida a neutrófilos o microvesículas derivadas de ellos.

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de INM004 administrado en pacientes entre 1 y 12 años de edad que se encuentran en estadio temprano de la enfermedad.

La hipótesis inicial es que INM004 reduciría las complicaciones asociadas al STEC-HUS al neutralizar el efecto nocivo de Stx en el organismo. Se espera que la administración intravenosa de INM004 interrumpa la cascada mediada por Stx, reduciendo la aparición de complicaciones renales y extrarrenales (como la necesidad y la duración de la diálisis, el número de transfusiones, las complicaciones del SNC y la duración de la hospitalización).

Se administrarán dos dosis de 4 mg/kg de INM004 en infusión intravenosa durante un período de 50 min, con un intervalo de 24 h (± 2 h) entre sí. La selección del nivel de exposición se basa en datos preclínicos in vitro sobre la afinidad de INM004, su capacidad de neutralización para ambas toxinas Stx y los datos clínicos obtenidos del estudio previo de Fase I en voluntarios adultos y el estudio de Fase 2/3 en niños con STEC diarrea sanguinolenta.

Diseño del estudio: Estudio de Fase II, multicéntrico, controlado, con un "grupo de tratamiento" prospectivo abierto (con INM004 y Standard of Care -SoC-), y un "grupo de control" retrospectivo (solo tratado con SoC). Considerando que STEC-SUH es una enfermedad huérfana actualmente sin tratamiento, se ha optado por el diseño con control retrospectivo.

El grupo de tratamiento incluirá a 100 pacientes hospitalizados en 16 centros de salud de Argentina, entre septiembre de 2022 y mayo de 2023, época de mayor incidencia de STEC-SUH. Los datos del grupo control se obtendrán retrospectivamente de 200 casos de STEC-SUH tratados en los mismos centros, en el mismo periodo estacional en los años 2018, 2019 y hasta marzo de 2020 (prepandemia COVID-19), con la misma criterios de selección como los sujetos en el grupo de tratamiento.

Objetivos primarios: Evaluar: 1) la eficacia de INM004, más SoC, en el tratamiento de STEC-HUS, en términos de mejora de la afectación renal; 2) la seguridad de la administración del INM004; 3) la farmacocinética (PK) de INM004.

Objetivos secundarios: Evaluar la eficacia de INM004: 1) en la reducción de la mortalidad; 2) en la mejora de la microangiopatía trombótica asociada a STEC-HUS, más el SoC; 3) en el tratamiento del STEC-SUH, en la prevención y reducción de la afectación renal a corto plazo, más el SoC; 4) en el tratamiento del STEC-SUH, en la prevención y reducción de la afectación extrarrenal a corto plazo, más el SoC; 5) la en la prevención y reducción de las complicaciones no asociadas a la microangiopatía trombótica, más el SoC; 6) en cuanto a la duración de la estancia hospitalaria; y 7) la evolución de los parámetros de laboratorio de interés tras la administración de INM004.

Objetivos exploratorios: Evaluar: 1) la inmunogenicidad de INM004; 2) la presencia de Stx circulantes antes de la administración de INM004; 3) la respuesta inmunitaria a la infección por STEC durante un seguimiento de 4 semanas; 4) la correlación entre el serotipo/genotipo de las cepas STEC aisladas y la gravedad de la enfermedad.

Procedimientos de estudio:

Para el grupo control: Los datos se recogerán de las historias clínicas de los sujetos que hayan resultado elegibles de la “Lista de Selección de Sujetos Potenciales” del año correspondiente a esta población. Los datos a recoger para este grupo serán los mismos que para el grupo de tratamiento, salvo los relacionados con el procedimiento específico de la intervención: ECG basal y control posdosis; 1ra dosis y 2da dosis, y controles asociados (signos vitales y evaluación AESI); muestras de sangre para estudios biológicos y/o farmacocinéticos; eventos adversos.

La inclusión de sujetos en el grupo de tratamiento se llevará a cabo en dos etapas: Etapa 1 (Seguridad): La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) realizará un análisis de seguridad después de que se hayan inscrito los primeros 12 sujetos y 24 h después de la administración. de la segunda dosis de INM004 han ocurrido. Etapa 2 (Seguridad y Eficacia): La inscripción continuará hasta mayo de 2023, y se estima que 88 sujetos más se inscribirán en esta etapa.

Una vez incluido el participante se recogerán los siguientes datos:

Datos demográficos, datos de la historia clínica, datos de la enfermedad actual (relacionados con el período prodrómico del SHU-STEC y con las características clínicas compatibles con el SHU-STEC en el momento del diagnóstico); Complicaciones asociadas al SHU-STEC en el momento del diagnóstico y antes: renales, neurológicas, cardiovasculares, gastrointestinales, endocrinológicas, hematológicas, compromiso pulmonar, compromiso infeccioso. El seguimiento continuará hasta el día 28 después del diagnóstico.

Para los análisis estadísticos, se considerarán las siguientes poblaciones:

• Conjunto de análisis completo (FAS): para el grupo de tratamiento, definido como todos los sujetos que recibieron al menos 1 dosis de INM004 con evaluación de seguimiento disponible en al menos un parámetro de eficacia. Esta población se utilizará para todos los análisis principales de eficacia. Todos los sujetos incluidos en el grupo control formarán parte del FAS para los análisis comparativos.
• Población por Protocolo Correcto (PCP): incluye a todos los sujetos del FAS que no presentaron desviaciones importantes del protocolo que pudieran afectar las medidas de eficacia. Esta población será analizada como una evaluación de sensibilidad para los principales análisis del estudio.
• Población de Seguridad (PE): Para el grupo de tratamiento, se define como todos los sujetos que han recibido al menos una dosis de INM004.

Métodos de estadística:

Los análisis estadísticos serán principalmente descriptivos. Para variables continuas se presentarán media, mediana, desviación estándar, cuartiles, máximo y mínimo. Las variables categóricas se describirán mediante frecuencias absolutas y porcentajes.

Los parámetros de referencia, la demografía, la historia clínica y los tratamientos previos se describirán de forma transversal antes del inicio del tratamiento. Las evaluaciones continuas realizadas a lo largo del estudio serán descritas longitudinalmente por el cambio desde la línea de base. Para las variables categóricas, se pueden generar tablas de turnos.

En el grupo de tratamiento, se considerará como medida basal de eficacia y seguridad la última medida realizada antes de la administración de la primera dosis de INM004. Si se observa un retraso generalizado en la administración del tratamiento INM004, se puede considerar como medida basal la medida disponible más cercana al diagnóstico de síntomas compatibles con SHU-STEC. Para el grupo control, las valoraciones basales serán aquellas en el momento del diagnóstico de síntomas compatibles con SHU-STEC.

Se evaluarán análisis multivariados para identificar factores de riesgo relacionados con la evolución y gravedad de la enfermedad.

La seguridad se evaluará a lo largo del estudio describiendo sujetos con al menos un EA, eventos adversos graves (SAE) y AESI, y sujetos con al menos una desviación importante de seguridad para cada uno de los parámetros: ECG, signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico, incluido hígado pruebas de funcionamiento

Se realizarán análisis de eficacia y sensibilidad para detectar posibles sujetos que podrían beneficiarse más del tratamiento en subgrupos definidos según niveles de gravedad al ingreso. Se realizarán análisis multivariante comparativo de las principales variables de eficacia frente al grupo control. Estas comparaciones serán debidamente ajustadas mediante técnicas de puntuación de propensión para minimizar cualquier sesgo de confusión entre ambos grupos. Entre los posibles factores de confusión a considerar como variables de ajuste en el modelo estarán la edad, el sexo y los niveles de gravedad al ingreso. Debido a la naturaleza exploratoria de las comparaciones, no se realizarán ajustes por comparaciones múltiples.

Debido a la naturaleza exploratoria de este estudio, una muestra de aproximadamente 100 sujetos evaluables en el grupo de tratamiento sería suficiente para detectar cualquier tendencia existente con respecto a la eficacia y seguridad de INM004. En el grupo de control, se espera evaluar a 200 sujetos.

Con 100 sujetos evaluables obtendremos una precisión (distancia de la media al final del intervalo de confianza bilateral al 95%) de ±1,2 para los días en diálisis (DE 6,1 días) y de ±2,4 para los días de ingreso (DE 12 dias).