非アルコール性脂肪性肝炎患者におけるオベチコール酸とビタミンEの比較研究

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) は、重大なアルコール消費がなく、二次的な原因がない状況で、肝臓に過剰な脂肪が蓄積した状態と定義されています。 NAFLD は流行の割合に達しており、現在、一般人口の 20 ～ 40% が罹患しています。 近年、肥満と 2 型糖尿病の増加傾向に伴い、NAFLD は世界で最も一般的な慢性肝疾患の 1 つになりました。 疾患の範囲は、単純な脂肪症から、最終的に肝線維症、肝硬変および肝細胞癌に進行する可能性がある非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) として特徴付けられる炎症性浸潤を伴う肝細胞損傷にまで及びます。 主に進行した疾患、すなわち NASH や線維症に関連する重大な疾患負担と死亡率にもかかわらず、現在 NASH の承認された治療薬はなく、ライフスタイルの変更が治療の主力のままです。 NAFLDの病因は何ですか? インスリン抵抗性 (IR) と酸化ストレスが関与する「2 つのヒット」の提案は広く受け入れられていますが、NAFLD のメカニズムは非常に複雑であると考えられており、依然として不明なままでした。

ファルネソイド X 受容体 (FXR) は核ホルモン受容体であり、主に肝臓、腸、腎臓、副腎皮質など、さまざまな臓器や組織で発現しています。 これはリガンド活性化転写因子であり、胆汁酸はこれらの受容体に対する天然のリガンドです。 これらの受容体は、胆汁酸、コレステロール、脂質およびグルコース代謝などのさまざまな代謝経路の調節に関与しています。 FXR の発現は NASH 患者の肝臓で減少し、さまざまな FXR ノックアウト動物モデルは、肝臓脂肪症、胆汁酸蓄積、高脂血症、高血糖症、および線維症を示します。 重要なことに、これらの状態は FXR 発現の増加によって改善され、FXR アゴニストが NASH 患者にとって効果的な治療オプションとなり得ることを示しています。

FXRの活性化は、主にステロール調節エレメント結合タンパク質1c（SREBP-1c）と脂質生成の主な調節因子であるその酵素の発現を減少させることにより、脂質合成に大きな影響を与えます。 さらに、FXR の活性化は、リポタンパク質リパーゼの活性化により、LDL、超低密度リポタンパク質 (VLDL)、およびカイロミクロンのクリアランスを増加させます。 さらに、FXR の活性化は、脂肪酸の酸化を増加させるペルオキシソーム増殖因子活性化 α 受容体の誘導をもたらします。 また、SREBP-1c の阻害により脂質生成を減少させる線維芽細胞成長因子-21 (FGF-21) の分泌を増加させます。

オベチコール酸 (OCA) は、ケノデオキシコール酸の半合成誘導体です。 OCA は当初、選択的かつ強力な FXR リガンドとして記載されていました。 OCA は現在、原発性胆汁性胆管炎の治療に承認されています。 現在、OCA は NASH の治療における潜在的な役割について調査されています。 進行中のフェーズ II および III の試験では、OCA が NASH 患者の肝線維症の重症度を軽減する可能性があることが示されています。 要約すると、OCA は、FXR を標的とした治療に関連する潜在的な利点を強調して、臨床段階に進んだクラス初の FXR リガンドでした。

ビタミンEは、人体に見られる主要な脂溶性鎖切断抗酸化物質であることが認められています. その抗酸化特性に加えて、ビタミン E ファミリーの分子は、抗アテローム生成および抗炎症活性を発揮します。 米国肝臓病学会 (AASLD) および国立衛生研究所 (NICE) のガイドラインによると、生検で証明された NASH の成人では、ビタミン E は 800 IU/日の用量で承認されています。

したがって、この研究は、肝硬変のないNASH患者におけるオベチコール酸とビタミンEの使用による保護効果を評価および比較することを目的としています。

この 6 か月の研究の主要評価項目は、NASH の悪化のない線維症の改善 (1 段階以上)、または線維症の悪化のない NASH の消散であり、いずれかのエンドポイントが満たされた場合、研究は成功したと見なされます。

この研究の副次評価項目は、脂肪症、炎症、酸化ストレス、インスリン抵抗性、肝線維症に関連する生化学マーカーの改善です。

調査対象母集団：

• この研究は、研究プロトコルに従って NASH と診断された 60 人の患者に対して実施されます。
• 患者は、エジプト、タンタのタンタ大学病院の熱帯医学および感染症部門から募集されました。
• この研究は、タンタ大学の研究倫理委員会によって承認されました。
• すべての患者は、署名された書面によるインフォームド コンセントを提供し、研究プロトコルに従うことに同意しました。
• 患者のすべてのデータは非公開で機密情報となります。
• 研究の過程で発生した予期しないリスクは、患者と倫理委員会に時間通りにクリアされました。

この研究は、無作為化対照、並行、前向き 6 か月間研究です。 受け入れられた患者は、次のように 2 つのグループに無作為に割り付けられました。

• グループ 1 (オベチコール酸グループ): 30 人の患者が 10 mg/日の OCA を 6 か月間受け取ります。
• グループ 2 (コントロール グループ): 30 人の患者がビタミン E 400 mg を 1 日 2 回、6 か月間投与されます。

すべての副作用は、有害事象バージョン 5.00 (CTCAE) の一般的な用語基準に従って報告され、等級付けされます。 投与された薬物間の潜在的な薬物相互作用は、患者ごとに監視され、是正措置が講じられます。

統計分析

• すべてのデータは、平均 ± 中傷偏差 (SD) として表されます。
• 対応のないスチューデントの t 検定を使用して、2 つのグループ間のデータを比較します。
• 対応のあるスチューデントの t 検定を使用して、調査対象の薬物による治療前後の同じグループ内のデータを比較します。
• 公称データの統計分析には、カイ 2 乗検定が使用されます。
• 統計分析は、社会科学向け統計パッケージ (SPSS) 統計パッケージ バージョン 27.0 (2020 年 12 月)、IBM (International Business Machines) Corporation ソフトウェア グループ、米国を使用して実行されます。
• 有意水準は P < 0.05 に設定されます。