Sammenlignende undersøgelse mellem obeticholsyre versus vitamin E hos patienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitis

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er defineret som akkumulering af overdreven fedt i leveren i en situation uden signifikant alkoholforbrug og fravær af sekundær årsag. NAFLD har nået epidemiske proportioner og påvirker i øjeblikket 20-40% af den generelle befolkning. I de senere år er NAFLD sammen med den stigende tendens til fedme og type 2-diabetes blevet en af ​​de mest almindelige kroniske leversygdomme på verdensplan. Sygdommens spektrum spænder fra simpel steatose til hepatocellulær skade med inflammatorisk infiltration karakteriseret som ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), der i sidste ende kan udvikle sig til leverfibrose, cirrhose og hepatocellulært karcinom. På trods af betydelig sygdomsbyrde og dødelighed hovedsageligt forbundet med fremskreden sygdom, dvs. NASH og fibrose, er der i øjeblikket ingen godkendt medicin mod NASH, derfor er livsstilsændringer fortsat grundpillen i behandlingen. Hvad er patogenesen af ​​NAFLD? Selvom forslaget om "to hits", der involverer insulinresistens (IR) og oxidativt stress, er blevet godt accepteret, blev mekanismen for NAFLD anset som meget kompleks og forblev stadig uklar.

Farnesoid X-receptor (FXR) er en nuklear hormonreceptor, som udtrykkes i forskellige organer og væv, hovedsageligt i leveren, tarmen, nyrerne og binyrebarken. Det er en ligandaktiveret transkriptionsfaktor, hvor galdesyre er den naturlige ligand til disse receptorer. Disse receptorer er involveret i at regulere forskellige metaboliske veje såsom galdesyre, kolesterol og lipid- og glucosemetabolisme. Ekspressionen af ​​FXR er reduceret i leveren hos NASH-patienter, og forskellige FXR knockout-dyremodeller udviser hepatisk steatose, galdesyreakkumulering, hyperlipidæmi, hyperglykæmi og fibrose. Det er vigtigt, at disse tilstande forbedres ved at øge FXR-ekspression, hvilket indikerer, at FXR-agonisten kunne være en effektiv terapeutisk mulighed for NASH-patienter.

FXR-aktivering påvirker lipidsyntesen væsentligt, hovedsageligt ved at reducere ekspressionen af ​​det sterolregulatoriske elementbindende protein 1c (SREBP-1c) og dets enzymer, som er hovedregulatoren i lipogenese. Derudover øger FXR-aktivering clearance af LDL, meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og chylomikroner ved aktivering af lipoproteinlipase. Ydermere resulterer FXR-aktivering i induktion af den peroxisomproliferator-aktiverede-α-receptor, som øger fedtsyreoxidationen. Det øger også sekretionen af ​​Fibroblast Growth Factor-21 (FGF-21), som nedsætter lipogenese ved hæmning af SREBP-1c.

Obeticholsyre (OCA) er et semisyntetisk derivat af chenodeoxycholsyren. OCA blev oprindeligt beskrevet som en selektiv og potent FXR-ligand. OCA er i øjeblikket godkendt til behandling af primær biliær kolangitis. I øjeblikket undersøges OCA for sin potentielle rolle i behandlingen af ​​NASH. Fase II og III igangværende forsøg har vist, at OCA kan svække sværhedsgraden af ​​leverfibrose hos patienter med NASH. Sammenfattende har OCA været den første i klassen af ​​FXR-ligander, der er avanceret til et klinisk stadium, hvilket fremhæver de potentielle fordele forbundet med FXR-målrettede terapier.

Det er anerkendt, at E-vitamin er den vigtigste lipidopløselige kædebrydende antioxidant, der findes i den menneskelige krop. Ud over dets antioxidative egenskaber udøver molekyler af vitamin E-familien anti-aterogene og anti-inflammatoriske aktiviteter. Ifølge American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinjer er E-vitamin godkendt i en dosis på 800 IE/dag hos voksne med biopsi-bevist NASH.

Derfor sigter denne undersøgelse på at evaluere og sammenligne de beskyttende resultater af brugen af ​​Obeticholsyre versus E-vitamin hos NASH-patienter uden cirrhose.

Det primære endepunkt for denne 6-måneders undersøgelse ville være fibroseforbedring (≥ 1 trin) uden forværring af NASH eller NASH-opløsning uden forværring af fibrose med undersøgelsen, der anses for vellykket, hvis et af endepunkterne er opfyldt.

Det sekundære endepunkt for denne undersøgelse er forbedring af biokemiske markører relateret til steatose, inflammation, oxidativt stress, insulinresistens og leverfibrose.

Undersøgelsespopulation:

• Denne undersøgelse er udført på 60 patienter diagnosticeret med NASH i henhold til undersøgelsesprotokollen.
• Patienter er blevet rekrutteret fra afdelingen for tropisk medicin og infektionssygdomme, Tanta Universitetshospital, Tanta, Egypten.
• Undersøgelsen blev godkendt af den forskningsetiske komité ved Tanta University.
• Alle patienter har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke og indvilliget i at overholde undersøgelsesprotokollen.
• Alle data om patienterne vil være private og fortrolige.
• Eventuelle uventede risici, der dukkede op i løbet af undersøgelsen, blev klaret til patienterne og den etiske komité til tiden.

Denne undersøgelse er randomiseret kontrolleret, parallel og prospektiv 6-måneders varighedsundersøgelse. Accepterede patienter blev randomiseret i 2 grupper som følgende:

• Gruppe 1 (Obeticholsyre gruppe): 30 patienter vil modtage 10 mg/dag OCA i 6 måneder.
• Gruppe 2 (kontrolgruppe): 30 patienter vil modtage E-vitamin 400 mg to gange dagligt i 6 måneder.

Eventuelle bivirkninger vil blive rapporteret og klassificeret i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger version 5.00 (CTCAE). Eventuelle potentielle lægemiddelinteraktioner mellem administrerede lægemidler overvåges for hver patient, og der træffes korrigerende handlinger.

Statistisk analyse

• Alle data vil blive repræsenteret som gennemsnit ± bagtalte afvigelse (SD).
• Ikke-parret elevs t-test vil blive brugt til at sammenligne data mellem de to grupper.
• Parret Students t-test vil blive brugt til at sammenligne data inden for den samme gruppe før og efter behandling med de undersøgte lægemidler.
• Chi-kvadrat test vil blive brugt til statistisk analyse af nominelle data.
• Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisk pakke version 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Signifikansniveauet sættes til P< 0,05.