Vergleichsstudie zwischen Obeticholsäure und Vitamin E bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist definiert als die Ansammlung von übermäßigem Fett in der Leber ohne nennenswerten Alkoholkonsum und ohne sekundäre Ursache. NAFLD hat epidemische Ausmaße angenommen und betrifft derzeit 20-40 % der Allgemeinbevölkerung. In den letzten Jahren hat sich NAFLD zusammen mit dem zunehmenden Trend von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes zu einer der häufigsten chronischen Lebererkrankungen weltweit entwickelt. Das Spektrum der Erkrankung reicht von einfacher Steatose bis hin zu hepatozellulärer Schädigung mit entzündlicher Infiltration, die als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) gekennzeichnet ist und schließlich zu Leberfibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen kann. Trotz erheblicher Krankheitslast und Mortalität, die hauptsächlich mit fortgeschrittener Erkrankung, d. h. NASH und Fibrose, verbunden sind, gibt es derzeit keine zugelassene Medikation für NASH, daher bleiben Änderungen des Lebensstils die Hauptstütze der Behandlung. Was ist die Pathogenese von NAFLD? Obwohl der Vorschlag von „zwei Treffern“ mit Insulinresistenz (IR) und oxidativem Stress gut angenommen wurde, wurde der Mechanismus von NAFLD als sehr komplex angesehen und blieb immer noch unklar.

Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der in verschiedenen Organen und Geweben exprimiert wird, hauptsächlich in Leber, Darm, Niere und Nebennierenrinde. Es ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, wobei Gallensäure der natürliche Ligand für diese Rezeptoren ist. Diese Rezeptoren sind an der Regulierung verschiedener Stoffwechselwege wie Gallensäure, Cholesterin und Lipid- und Glukosestoffwechsel beteiligt. Die Expression von FXR ist in der Leber von NASH-Patienten verringert, und verschiedene FXR-Knockout-Tiermodelle zeigen hepatische Steatose, Gallensäureakkumulation, Hyperlipidämie, Hyperglykämie und Fibrose. Wichtig ist, dass diese Zustände durch die Erhöhung der FXR-Expression verbessert werden, was darauf hindeutet, dass der FXR-Agonist eine wirksame therapeutische Option für NASH-Patienten sein könnte.

Die FXR-Aktivierung wirkt sich erheblich auf die Lipidsynthese aus, hauptsächlich durch die Verringerung der Expression des sterinregulierenden Element-bindenden Proteins 1c (SREBP-1c) und seiner Enzyme, die der Hauptregulator bei der Lipogenese sind. Darüber hinaus erhöht die FXR-Aktivierung die Clearance von LDL, Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) und Chylomikronen durch Aktivierung der Lipoproteinlipase. Darüber hinaus führt die FXR-Aktivierung zur Induktion des Peroxisom-Proliferator-aktivierten α-Rezeptors, der die Fettsäureoxidation erhöht. Außerdem erhöht es die Sekretion des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF-21), der die Lipogenese durch Hemmung von SREBP-1c verringert.

Obeticholsäure (OCA) ist ein halbsynthetisches Derivat der Chenodesoxycholsäure. OCA wurde ursprünglich als selektiver und potenter FXR-Ligand beschrieben. OCA ist derzeit für die Behandlung der primär biliären Cholangitis zugelassen. Derzeit wird OCA auf seine potenzielle Rolle bei der Behandlung von NASH untersucht. Laufende Phase-II- und -III-Studien haben gezeigt, dass OCA die Schwere der Leberfibrose bei Patienten mit NASH abschwächen könnte. Zusammenfassend ist OCA der erste FXR-Ligand seiner Klasse, der in ein klinisches Stadium fortgeschritten ist, was die potenziellen Vorteile im Zusammenhang mit FXR-gerichteten Therapien hervorhebt.

Es ist anerkannt, dass Vitamin E das wichtigste fettlösliche kettenbrechende Antioxidans im menschlichen Körper ist. Zusätzlich zu ihren antioxidativen Eigenschaften üben Moleküle der Vitamin-E-Familie antiatherogene und entzündungshemmende Aktivitäten aus. Gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ist Vitamin E in einer Dosis von 800 IE/Tag bei Erwachsenen mit durch Biopsie nachgewiesener NASH zugelassen.

Daher zielt diese Studie darauf ab, die schützenden Ergebnisse der Verwendung von Obeticholsäure gegenüber Vitamin E bei NASH-Patienten ohne Zirrhose zu bewerten und zu vergleichen.

Der primäre Endpunkt dieser 6-monatigen Studie wäre die Verbesserung der Fibrose (≥ Stufe 1) ohne Verschlechterung der NASH oder die Auflösung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose, wobei die Studie als erfolgreich angesehen wird, wenn einer der Endpunkte 1 erreicht wird.

Der sekundäre Endpunkt dieser Studie ist die Verbesserung biochemischer Marker im Zusammenhang mit Steatose, Entzündungen, oxidativem Stress, Insulinresistenz und Leberfibrose.

Studienpopulation:

• Diese Studie wird an 60 Patienten durchgeführt, bei denen NASH gemäß dem Studienprotokoll diagnostiziert wurde.
• Die Patienten wurden von der Abteilung für Tropenmedizin und Infektionskrankheiten des Universitätskrankenhauses Tanta, Tanta, Ägypten, rekrutiert.
• Die Studie wurde von der Forschungsethikkommission der Tanta University genehmigt.
• Alle Patienten haben eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgegeben und zugestimmt, das Studienprotokoll einzuhalten.
• Alle Daten der Patienten werden privat und vertraulich behandelt.
• Alle unerwarteten Risiken, die im Verlauf der Forschung aufgetreten sind, wurden den Patienten und der Ethikkommission rechtzeitig mitgeteilt.

Diese Studie ist eine randomisierte, kontrollierte, parallele und prospektive Studie mit einer Dauer von 6 Monaten. Akzeptierte Patienten wurden wie folgt in 2 Gruppen randomisiert:

• Gruppe 1 (Obeticholsäure-Gruppe): 30 Patienten erhalten 10 mg/Tag OCA für 6 Monate.
• Gruppe 2 (Kontrollgruppe): 30 Patienten erhalten 6 Monate lang zweimal täglich 400 mg Vitamin E.

Alle Nebenwirkungen werden gemeldet und gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse Version 5.00 (CTCAE) eingestuft. Alle potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen verabreichten Arzneimitteln werden für jeden Patienten überwacht und es werden Korrekturmaßnahmen ergriffen.

Statistische Analyse

• Alle Daten werden als Mittelwert ± verleumdete Abweichung (SD) dargestellt.
• Der t-Test des ungepaarten Schülers wird verwendet, um die Daten zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen.
• Der t-Test des gepaarten Schülers wird verwendet, um Daten innerhalb derselben Gruppe vor und nach der Behandlung mit den untersuchten Medikamenten zu vergleichen.
• Der Chi-Quadrat-Test wird für die statistische Analyse der Nominaldaten verwendet.
• Die statistische Analyse wird mit Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistikpaket Version 27.0 (Dezember 2020), IBM (International Business Machines) Corporation Software Group, USA, durchgeführt.
• Das Signifikanzniveau wird auf P < 0,05 festgelegt.