Srovnávací studie mezi kyselinou obeticholovou a vitaminem E u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou

Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) je definováno jako hromadění nadměrného tuku v játrech bez významné konzumace alkoholu a bez jakékoli sekundární příčiny. NAFLD dosáhla epidemických rozměrů a v současnosti postihuje 20–40 % běžné populace. V posledních letech se spolu s rostoucím trendem obezity a diabetu 2. typu stala NAFLD celosvětově jedním z nejčastějších chronických onemocnění jater. Spektrum onemocnění sahá od prosté steatózy po hepatocelulární poškození se zánětlivou infiltrací charakterizovanou jako nealkoholická steatohepatitida (NASH), která může případně progredovat do jaterní fibrózy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Navzdory značné zátěži onemocněním a úmrtnosti spojené především s pokročilým onemocněním, tj. NASH a fibrózou, v současné době neexistuje žádná schválená medikace pro NASH, a proto základním pilířem léčby zůstává úprava životního stylu. Jaká je patogeneze NAFLD? Ačkoli návrh „dvou zásahů“ zahrnujících inzulínovou rezistenci (IR) a oxidační stres byl dobře přijat, mechanismus NAFLD byl považován za velmi složitý a stále zůstával nejasný.

Farnesoidní receptor X (FXR) je nukleární hormonální receptor, který je exprimován v různých orgánech a tkáních, zejména v játrech, střevech, ledvinách a kůře nadledvin. Je to ligandem aktivovaný transkripční faktor, přičemž žlučová kyselina je přirozeným ligandem těchto receptorů. Tyto receptory se podílejí na regulaci různých metabolických drah, jako jsou žlučové kyseliny, cholesterol a metabolismus lipidů a glukózy. Exprese FXR je snížena v játrech pacientů s NASH a různé zvířecí modely s knockoutem FXR vykazují steatózu jater, akumulaci žlučových kyselin, hyperlipidémii, hyperglykémii a fibrózu. Důležité je, že tyto stavy jsou zlepšeny zvýšením exprese FXR, což naznačuje, že agonista FXR by mohl být účinnou terapeutickou možností pro pacienty s NASH.

Aktivace FXR významně ovlivňuje syntézu lipidů, zejména snížením exprese proteinu 1c vázajícího sterolový regulační element (SREBP-1c) a jeho enzymů, které jsou hlavním regulátorem lipogeneze. Aktivace FXR navíc zvyšuje clearance LDL, lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikronů aktivací lipoproteinové lipázy. Kromě toho má aktivace FXR za následek indukci receptoru a aktivovaného peroxisomovým proliferátorem, který zvyšuje oxidaci mastných kyselin. Také zvyšuje sekreci fibroblastového růstového faktoru-21 (FGF-21), který snižuje lipogenezi inhibicí SREBP-1c.

Obeticholová kyselina (OCA) je semisyntetický derivát kyseliny chenodeoxycholové. OCA byl původně popsán jako selektivní a silný ligand FXR. OCA je v současné době schválen pro léčbu primární biliární cholangitidy. V současné době je OCA zkoumána pro svou potenciální roli v léčbě NASH. Probíhající studie fáze II a III ukázaly, že OCA může zmírnit závažnost jaterní fibrózy u pacientů s NASH. Stručně řečeno, OCA je první ve své třídě FXR ligandů, které postoupily do klinického stádia, což zdůrazňuje potenciální výhody spojené s terapiemi cílenými na FXR.

Je známo, že vitamín E je hlavním antioxidantem, který přerušuje řetězce rozpustný v tucích, a který se nachází v lidském těle. Kromě svých antioxidačních vlastností mají molekuly vitaminu E antiaterogenní a protizánětlivé účinky. Podle pokynů American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) je vitamin E schválen v dávce 800 IU/den u dospělých s biopsií prokázanou NASH.

Tato studie si proto klade za cíl vyhodnotit a porovnat protektivní výsledky užívání kyseliny obeticholové versus vitamin E u pacientů s NASH bez cirhózy.

Primárním cílovým parametrem této 6měsíční studie by bylo zlepšení fibrózy (≥ 1 stádium) bez zhoršení NASH nebo ústupu NASH bez zhoršení fibrózy, přičemž studie by byla považována za úspěšnou, pokud by byl splněn kterýkoli koncový bod.

Sekundárním cílem této studie je zlepšení biochemických markerů souvisejících se steatózou, zánětem, oxidačním stresem, inzulinovou rezistencí a jaterní fibrózou.

Studijní populace:

• Tato studie se provádí na 60 pacientech s diagnózou NASH podle protokolu studie.
• Pacienti byli rekrutováni z oddělení tropické medicíny a infekčních nemocí, Univerzitní nemocnice v Tantě, Tanta, Egypt.
• Studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum Univerzity Tanta.
• Všichni pacienti poskytli podepsaný písemný informovaný souhlas a souhlasili s dodržováním protokolu studie.
• Všechny údaje o pacientech budou soukromé a důvěrné.
• Jakákoli neočekávaná rizika, která se objevila v průběhu výzkumu, byla pacientům a etické komisi včas oznámena.

Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná, paralelní a prospektivní studie trvající 6 měsíců. Přijatí pacienti byli randomizováni do 2 skupin takto:

• Skupina 1 (skupina kyseliny obeticholové): 30 pacientů bude dostávat 10 mg/den OCA po dobu 6 měsíců.
• Skupina 2 (kontrolní skupina): 30 pacientů bude dostávat vitamín E 400 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců.

Jakékoli nežádoucí účinky budou hlášeny a klasifikovány podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 5.00 (CTCAE). U každého pacienta jsou sledovány případné lékové interakce mezi podávanými léky a jsou přijímána nápravná opatření.

Statistická analýza

• Všechna data budou reprezentována jako průměr ± pomluvená odchylka (SD).
• K porovnání dat mezi oběma skupinami bude použit nepárový Studentův t-test.
• Párový Studentův t-test bude použit k porovnání dat ve stejné skupině před a po léčbě studovanými léky.
• Chí-kvadrát test bude použit pro statistickou analýzu nominálních dat.
• Statistická analýza bude provedena pomocí statistického balíčku Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) verze 27.0 (prosinec 2020), softwarová skupina korporace IBM (International Business Machines), USA.
• Hladina významnosti bude nastavena na P< 0,05.