Estudo comparativo entre ácido obeticólico versus vitamina E em pacientes com esteatohepatite não alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é definida como o acúmulo excessivo de gordura no fígado na ausência de consumo significativo de álcool e ausência de qualquer causa secundária. NAFLD atingiu proporções epidêmicas e atualmente afeta 20-40% da população em geral. Nos últimos anos, juntamente com a tendência crescente de obesidade e diabetes tipo 2, a NAFLD tornou-se uma das doenças hepáticas crônicas mais comuns em todo o mundo. O espectro da doença varia desde a esteatose simples até a lesão hepatocelular com infiltração inflamatória caracterizada como esteato-hepatite não alcoólica (NASH) que pode evoluir para fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular. Apesar da significativa carga de doença e mortalidade associada principalmente à doença avançada, ou seja, NASH e fibrose, atualmente não há medicação aprovada para NASH; portanto, as modificações no estilo de vida continuam sendo a base do tratamento. Qual é a patogênese da DHGNA? Embora a proposta de "dois golpes" envolvendo resistência à insulina (RI) e estresse oxidativo tenha sido bem aceita, o mecanismo da DHGNA foi considerado muito complexo e ainda permanece obscuro.

O receptor Farnesoid X (FXR) é um receptor hormonal nuclear, que se expressa em vários órgãos e tecidos, principalmente no fígado, intestino, rim e córtex adrenal. É um fator de transcrição ativado por ligante, sendo o ácido biliar o ligante natural para esses receptores. Esses receptores estão envolvidos na regulação de várias vias metabólicas, como ácidos biliares, colesterol e metabolismo de lipídios e glicose. A expressão de FXR é reduzida no fígado de pacientes com NASH, e vários modelos animais knockout de FXR exibem esteatose hepática, acúmulo de ácidos biliares, hiperlipidemia, hiperglicemia e fibrose. É importante ressaltar que essas condições são melhoradas pelo aumento da expressão de FXR, indicando que o agonista de FXR pode ser uma opção terapêutica eficaz para pacientes com NASH.

A ativação do FXR impacta significativamente a síntese lipídica, principalmente por diminuir a expressão da proteína 1c de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP-1c) e suas enzimas que são os principais reguladores da lipogênese. Além disso, a ativação do FXR aumenta a depuração de LDL, lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e quilomícrons por ativação da lipoproteína lipase. Além disso, a ativação do FXR resulta na indução do receptor α ativado pelo proliferador de peroxissoma, que aumenta a oxidação de ácidos graxos. Também aumenta a secreção de Fibroblast Growth Factor-21 (FGF-21) que diminui a lipogênese por inibição de SREBP-1c.

O ácido obeticólico (OCA) é um derivado semissintético do ácido quenodesoxicólico. OCA foi originalmente descrito como um ligante de FXR seletivo e potente. OCA é atualmente aprovado para o tratamento de colangite biliar primária. Atualmente, o OCA é investigado por seu papel potencial no tratamento da NASH. Ensaios em andamento de fase II e III mostraram que o OCA pode atenuar a gravidade da fibrose hepática em pacientes com NASH. Em resumo, o OCA foi o primeiro da classe de ligantes de FXR avançado para um estágio clínico, destacando os benefícios potenciais associados às terapias direcionadas ao FXR.

É reconhecido que a vitamina E é o principal antioxidante lipossolúvel de quebra de cadeia encontrado no corpo humano. Além de suas propriedades antioxidantes, as moléculas da família da vitamina E exercem atividades antiaterogênicas e antiinflamatórias. De acordo com as diretrizes da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), a vitamina E é aprovada na dose de 800 UI/dia em adultos com NASH comprovada por biópsia.

Portanto, este estudo visa avaliar e comparar os resultados protetores do uso de ácido obeticólico versus vitamina E em pacientes com NASH sem cirrose.

O endpoint primário deste estudo de 6 meses seria a melhora da fibrose (≥ 1 estágio) sem piora da NASH ou resolução da NASH sem piora da fibrose com o estudo considerado bem-sucedido se o 1º ponto final for atingido.

O desfecho secundário deste estudo é a melhora dos marcadores bioquímicos relacionados à esteatose, inflamação, estresse oxidativo, resistência à insulina e fibrose hepática.

População do estudo:

• Este estudo é conduzido em 60 pacientes diagnosticados com NASH de acordo com o protocolo do estudo.
• Os pacientes foram recrutados no Departamento de Medicina Tropical e Doenças Infecciosas do Tanta University Hospital, Tanta, Egito.
• O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Tanta University.
• Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e concordaram em cumprir o protocolo do estudo.
• Todos os dados dos pacientes serão privados e confidenciais.
• Quaisquer riscos inesperados surgidos no decorrer da pesquisa foram esclarecidos aos pacientes e ao comitê de ética a tempo.

Este estudo é randomizado, controlado, paralelo e prospectivo com duração de 6 meses. Os pacientes aceitos foram randomizados em 2 grupos da seguinte forma:

• Grupo 1 (grupo ácido obeticólico): 30 pacientes receberão 10 mg/dia de OCA por 6 meses.
• Grupo 2 (Grupo Controle): 30 pacientes receberão Vitamina E 400 mg duas vezes ao dia por 6 meses.

Quaisquer efeitos colaterais serão relatados e classificados de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 5.00 (CTCAE). Quaisquer interações medicamentosas potenciais entre os medicamentos administrados são monitoradas para cada paciente e ações corretivas são tomadas.

Análise Estatística

• Todos os dados serão representados como média ± desvio caluniado (DP).
• O teste t de Student não pareado será usado para comparar os dados entre os dois grupos.
• O teste t de Student pareado será utilizado para comparar os dados dentro do mesmo grupo antes e após o tratamento com as medicações estudadas.
• O teste qui-quadrado será utilizado para análise estatística dos dados nominais.
• A análise estatística será realizada usando o pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 27.0 (dezembro de 2020), grupo de software corporativo IBM (International Business Machines), EUA.
• O nível de significância será estabelecido em P< 0,05.