Estudio comparativo entre ácido obeticólico versus vitamina E en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) se define como la acumulación excesiva de grasa en el hígado en el contexto de un consumo no significativo de alcohol y la ausencia de cualquier causa secundaria. NAFLD ha alcanzado proporciones epidémicas y actualmente afecta al 20-40% de la población general. En los últimos años, junto con la tendencia creciente de la obesidad y la diabetes tipo 2, la NAFLD se ha convertido en una de las enfermedades hepáticas crónicas más comunes en todo el mundo. El espectro de la enfermedad va desde la esteatosis simple hasta la lesión hepatocelular con infiltración inflamatoria caracterizada como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que eventualmente puede progresar a fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular. A pesar de la carga significativa de la enfermedad y la mortalidad asociada principalmente con la enfermedad avanzada, es decir, EHNA y fibrosis, actualmente no existe un medicamento aprobado para la EHNA, por lo tanto, las modificaciones del estilo de vida siguen siendo el pilar del tratamiento. ¿Cuál es la patogenia de la NAFLD? Aunque la propuesta de "dos golpes" que involucran la resistencia a la insulina (IR) y el estrés oxidativo ha sido bien aceptada, el mecanismo de NAFLD se pensó que era muy complejo y aún no estaba claro.

El receptor farnesoide X (FXR) es un receptor hormonal nuclear, que se expresa en varios órganos y tejidos, principalmente en el hígado, el intestino, los riñones y la corteza suprarrenal. Es un factor de transcripción activado por ligando, siendo el ácido biliar el ligando natural de estos receptores. Estos receptores están implicados en la regulación de diversas vías metabólicas, como el metabolismo de los ácidos biliares, el colesterol y los lípidos y la glucosa. La expresión de FXR se reduce en el hígado de los pacientes con EHNA, y varios modelos animales knockout para FXR presentan esteatosis hepática, acumulación de ácidos biliares, hiperlipidemia, hiperglucemia y fibrosis. Es importante destacar que estas condiciones mejoran al aumentar la expresión de FXR, lo que indica que el agonista de FXR podría ser una opción terapéutica eficaz para los pacientes con EHNA.

La activación de FXR afecta significativamente la síntesis de lípidos, principalmente al disminuir la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c) y sus enzimas, que son el principal regulador de la lipogénesis. Además, la activación de FXR aumenta la eliminación de LDL, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones mediante la activación de la lipoproteína lipasa. Además, la activación de FXR da como resultado la inducción del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas que aumenta la oxidación de ácidos grasos. También aumenta la secreción del factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF-21) que disminuye la lipogénesis por inhibición de SREBP-1c.

El ácido obeticólico (OCA) es un derivado semisintético del ácido quenodesoxicólico. OCA se describió originalmente como un ligando FXR selectivo y potente. OCA está actualmente aprobado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. Actualmente, OCA se investiga por su papel potencial en el tratamiento de NASH. Los ensayos en curso de fase II y III han demostrado que el OCA podría atenuar la gravedad de la fibrosis hepática en pacientes con EHNA. En resumen, OCA ha sido el primero en su clase de ligandos FXR avanzados a una etapa clínica, destacando los beneficios potenciales relacionados con las terapias dirigidas a FXR.

Se reconoce que la vitamina E es el principal antioxidante liposoluble que rompe cadenas que se encuentra en el cuerpo humano. Además de sus propiedades antioxidantes, las moléculas de la familia de la vitamina E ejercen actividades antiaterogénicas y antiinflamatorias. De acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) y el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE), la vitamina E está aprobada en una dosis de 800 UI/día en adultos con EHNA comprobada por biopsia.

Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo evaluar y comparar los resultados protectores del uso de ácido obeticólico versus vitamina E en pacientes con EHNA sin cirrosis.

El criterio principal de valoración de este estudio de 6 meses sería la mejoría de la fibrosis (≥ 1 estadio) sin empeoramiento de la NASH o la resolución de la NASH sin empeoramiento de la fibrosis y el estudio se consideraría exitoso si se cumple cualquiera de los criterios de valoración.

El criterio de valoración secundario de este estudio es la mejora de los marcadores bioquímicos relacionados con la esteatosis, la inflamación, el estrés oxidativo, la resistencia a la insulina y la fibrosis hepática.

Población de estudio:

• Este estudio se lleva a cabo en 60 pacientes diagnosticados con EHNA según el protocolo del estudio.
• Los pacientes fueron reclutados del Departamento de Medicina Tropical y Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Tanta, Tanta, Egipto.
• El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Universidad de Tanta.
• Todos los pacientes han proporcionado un consentimiento informado por escrito firmado y acordaron cumplir con el protocolo del estudio.
• Todos los datos de los pacientes serán privados y confidenciales.
• Cualquier riesgo inesperado que apareció durante el curso de la investigación fue aclarado a los pacientes y al comité ético a tiempo.

Este estudio es un estudio aleatorizado, controlado, paralelo y prospectivo de 6 meses de duración. Los pacientes aceptados se aleatorizaron en 2 grupos de la siguiente manera:

• Grupo 1 (Grupo de ácido obeticólico): 30 pacientes recibirán 10 mg/día de OCA durante 6 meses.
• Grupo 2 (Grupo de control): 30 pacientes recibirán vitamina E 400 mg dos veces al día durante 6 meses.

Cualquier efecto secundario se informará y calificará de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos versión 5.00 (CTCAE). Cualquier posible interacción farmacológica entre los fármacos administrados se controla para cada paciente y se toman medidas correctivas.

Análisis estadístico

• Todos los datos se representarán como media ± desviación calumniada (DE).
• Se utilizará la prueba t de Student no pareada para comparar los datos entre los dos grupos.
• Se utilizará la prueba t de Student pareada para comparar datos dentro del mismo grupo antes y después del tratamiento con los medicamentos estudiados.
• La prueba de chi-cuadrado se utilizará para el análisis estadístico de los datos nominales.
• El análisis estadístico se llevará a cabo utilizando el paquete estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 27.0 (diciembre de 2020), grupo de software de la corporación IBM (International Business Machines), EE. UU.
• El nivel de significación se fijará en P< 0,05.