Badanie porównawcze między kwasem obetycholowym a witaminą E u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest definiowana jako nagromadzenie nadmiernej ilości tłuszczu w wątrobie przy braku znacznego spożycia alkoholu i braku jakiejkolwiek wtórnej przyczyny. NAFLD osiągnął rozmiary epidemii i obecnie dotyka 20-40% ogólnej populacji. W ostatnich latach, wraz ze wzrostem otyłości i cukrzycy typu 2, NAFLD stała się jedną z najczęstszych przewlekłych chorób wątroby na świecie. Spektrum choroby waha się od prostego stłuszczenia do uszkodzenia komórek wątrobowych z naciekiem zapalnym charakteryzującym się niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH), które może ostatecznie przejść do zwłóknienia wątroby, marskości i raka wątrobowokomórkowego. Pomimo znacznego obciążenia chorobami i śmiertelności związanej głównie z zaawansowaną chorobą, tj. NASH i zwłóknieniem, obecnie nie ma zatwierdzonego leku na NASH, dlatego podstawą leczenia pozostają modyfikacje stylu życia. Jaka jest patogeneza NAFLD? Chociaż propozycja „dwóch trafień” obejmujących insulinooporność (IR) i stres oksydacyjny została dobrze przyjęta, mechanizm NAFLD był uważany za bardzo złożony i nadal pozostawał niejasny.

Receptor farnesoidu X (FXR) jest jądrowym receptorem hormonalnym, którego ekspresja występuje w różnych narządach i tkankach, głównie w wątrobie, jelitach, nerkach i korze nadnerczy. Jest to czynnik transkrypcyjny aktywowany ligandem, przy czym kwas żółciowy jest naturalnym ligandem tych receptorów. Receptory te biorą udział w regulacji różnych szlaków metabolicznych, takich jak kwasy żółciowe, cholesterol oraz metabolizm lipidów i glukozy. Ekspresja FXR jest zmniejszona w wątrobie pacjentów z NASH, a różne modele zwierzęce z nokautem FXR wykazują stłuszczenie wątroby, nagromadzenie kwasów żółciowych, hiperlipidemię, hiperglikemię i zwłóknienie. Co ważne, warunki te ulegają poprawie poprzez zwiększenie ekspresji FXR, co wskazuje, że agonista FXR może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z NASH.

Aktywacja FXR znacząco wpływa na syntezę lipidów, głównie poprzez zmniejszenie ekspresji białka wiążącego sterolowy element regulacyjny 1c (SREBP-1c) i jego enzymów, które są głównym regulatorem lipogenezy. Ponadto aktywacja FXR zwiększa klirens LDL, lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i chylomikronów poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej. Ponadto aktywacja FXR powoduje indukcję receptora α aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, co zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych. Zwiększa również wydzielanie czynnika wzrostu fibroblastów-21 (FGF-21), który zmniejsza lipogenezę poprzez hamowanie SREBP-1c.

Kwas obetycholowy (OCA) jest półsyntetyczną pochodną kwasu chenodeoksycholowego. OCA został pierwotnie opisany jako selektywny i silny ligand FXR. OCA jest obecnie dopuszczony do leczenia pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych. Obecnie OCA jest badana pod kątem potencjalnej roli w leczeniu NASH. Trwające badania fazy II i III wykazały, że OCA może łagodzić nasilenie zwłóknienia wątroby u pacjentów z NASH. Podsumowując, OCA jest pierwszym w swojej klasie ligandem FXR, który przeszedł do etapu klinicznego, co podkreśla potencjalne korzyści związane z terapiami ukierunkowanymi na FXR.

Uznaje się, że witamina E jest głównym rozpuszczalnym w tłuszczach przeciwutleniaczem zrywającym łańcuchy występującym w organizmie człowieka. Oprócz właściwości przeciwutleniających cząsteczki witaminy E wykazują działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne. Zgodnie z wytycznymi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) i National Institute for Health and Care Excellence (NICE), witamina E jest zatwierdzona w dawce 800 IU dziennie u dorosłych z NASH potwierdzonym biopsją.

Dlatego niniejsze badanie ma na celu ocenę i porównanie ochronnych wyników stosowania kwasu obetycholowego w porównaniu z witaminą E u pacjentów z NASH bez marskości wątroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego 6-miesięcznego badania byłaby poprawa zwłóknienia (≥ 1 etap) bez pogorszenia NASH lub ustąpienie NASH bez pogorszenia zwłóknienia, przy czym badanie uznaje się za pomyślne, jeśli spełniony jest którykolwiek z 1 punktów końcowych.

Drugorzędowym punktem końcowym tego badania jest poprawa wskaźników biochemicznych związanych ze stłuszczeniem, stanem zapalnym, stresem oksydacyjnym, insulinoopornością i włóknieniem wątroby.

Badana populacja:

• Niniejsze badanie przeprowadzono na 60 pacjentach z rozpoznaniem NASH zgodnie z protokołem badania.
• Pacjenci zostali zrekrutowani z Oddziału Medycyny Tropikalnej i Chorób Zakaźnych Szpitala Uniwersyteckiego Tanta, Tanta, Egipt.
• Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Uniwersytetu Tanta.
• Wszyscy pacjenci przedstawili podpisaną pisemną świadomą zgodę i zgodzili się przestrzegać protokołu badania.
• Wszystkie dane pacjentów będą prywatne i poufne.
• Wszelkie nieoczekiwane zagrożenia, które pojawiły się w trakcie badań, zostały na czas wyjaśnione pacjentom i komisji etycznej.

To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym, równoległym i prospektywnym badaniem trwającym 6 miesięcy. Zaakceptowani pacjenci zostali losowo przydzieleni do 2 grup w następujący sposób:

• Grupa 1 (grupa kwasu obetycholowego): 30 pacjentów otrzyma 10 mg/dzień OCA przez 6 miesięcy.
• Grupa 2 (grupa kontrolna): 30 pacjentów będzie otrzymywać witaminę E 400 mg dwa razy dziennie przez 6 miesięcy.

Wszelkie działania niepożądane zostaną zgłoszone i ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych w wersji 5.00 (CTCAE). U każdego pacjenta monitorowane są potencjalne interakcje lekowe pomiędzy podawanymi lekami i podejmowane są działania korygujące.

Analiza statystyczna

• Wszystkie dane będą reprezentowane jako średnia ± oszczercze odchylenie (SD).
• Do porównania danych między dwiema grupami zostanie wykorzystany test t-Studenta dla niesparowanych par.
• Sparowany test t-Studenta zostanie wykorzystany do porównania danych w tej samej grupie przed i po leczeniu badanymi lekami.
• Do analizy statystycznej danych nominalnych zostanie wykorzystany test chi-kwadrat.
• Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu statystycznego Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) w wersji 27.0 (grudzień 2020 r.), grupy oprogramowania IBM (International Business Machines), USA.
• Poziom istotności zostanie ustalony na P<0,05.