Étude comparative entre l'acide obéticholique et la vitamine E chez des patients atteints de stéatohépatite non alcoolique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est définie comme l'accumulation excessive de graisse dans le foie en l'absence de consommation significative d'alcool et en l'absence de toute cause secondaire. La NAFLD a atteint des proportions épidémiques et touche actuellement 20 à 40 % de la population générale. Ces dernières années, parallèlement à la tendance croissante à l'obésité et au diabète de type 2, la NAFLD est devenue l'une des maladies chroniques du foie les plus courantes dans le monde. Le spectre de la maladie va de la simple stéatose à la lésion hépatocellulaire avec infiltration inflammatoire caractérisée par une stéatohépatite non alcoolique (NASH) pouvant éventuellement évoluer vers une fibrose hépatique, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Malgré une charge de morbidité et une mortalité importantes associées principalement à une maladie avancée, c'est-à-dire la NASH et la fibrose, il n'existe actuellement aucun médicament approuvé pour la NASH, par conséquent, les modifications du mode de vie restent le pilier du traitement. Quelle est la pathogenèse de la NAFLD ? Bien que la proposition de "deux coups" impliquant la résistance à l'insuline (IR) et le stress oxydatif ait été bien acceptée, le mécanisme de la NAFLD était considéré comme très complexe et restait encore flou.

Le récepteur Farnesoid X (FXR) est un récepteur hormonal nucléaire, qui est exprimé dans divers organes et tissus, principalement dans le foie, l'intestin, les reins et le cortex surrénalien. C'est un facteur de transcription activé par un ligand, l'acide biliaire étant le ligand naturel de ces récepteurs. Ces récepteurs sont impliqués dans la régulation de diverses voies métaboliques telles que le métabolisme des acides biliaires, du cholestérol, des lipides et du glucose. L'expression de FXR est réduite dans le foie des patients NASH, et divers modèles animaux d'inactivation de FXR présentent une stéatose hépatique, une accumulation d'acides biliaires, une hyperlipidémie, une hyperglycémie et une fibrose. Il est important de noter que ces conditions sont améliorées en augmentant l'expression de FXR, ce qui indique que l'agoniste de FXR pourrait être une option thérapeutique efficace pour les patients NASH.

L'activation de FXR a un impact significatif sur la synthèse des lipides, principalement en diminuant l'expression de la protéine de liaison à l'élément régulateur du stérol 1c (SREBP-1c) et de ses enzymes qui sont le principal régulateur de la lipogenèse. De plus, l'activation de FXR augmente la clairance des LDL, des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et des chylomicrons par activation de la lipoprotéine lipase. De plus, l'activation de FXR entraîne l'induction du récepteur α activé par les proliférateurs de peroxysomes qui augmente l'oxydation des acides gras. Il augmente également la sécrétion du facteur de croissance des fibroblastes-21 (FGF-21) qui diminue la lipogenèse par inhibition de SREBP-1c.

L'acide obéticholique (OCA) est un dérivé semi-synthétique de l'acide chénodésoxycholique. L'OCA a été décrit à l'origine comme un ligand FXR sélectif et puissant. L'OCA est actuellement approuvé pour le traitement de la cholangite biliaire primitive. Actuellement, l'OCA est étudiée pour son rôle potentiel dans le traitement de la NASH. Les essais en cours de phase II et III ont montré que l'OCA pourrait atténuer la gravité de la fibrose hépatique chez les patients atteints de NASH. En résumé, l'OCA a été le premier de sa catégorie de ligands FXR avancés à un stade clinique, mettant en évidence les avantages potentiels liés aux thérapies ciblées FXR.

Il est reconnu que la vitamine E est le principal antioxydant liposoluble présent dans le corps humain. En plus de ses propriétés anti-oxydantes, les molécules de la famille de la vitamine E exercent des activités anti-athérogéniques et anti-inflammatoires. Selon les directives de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) et du National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la vitamine E est approuvée à une dose de 800 UI/jour chez les adultes atteints de NASH prouvée par biopsie.

Par conséquent, cette étude vise à évaluer et à comparer les résultats protecteurs de l'utilisation de l'acide obéticholique par rapport à la vitamine E chez les patients NASH sans cirrhose.

Le critère d'évaluation principal de cette étude de 6 mois serait l'amélioration de la fibrose (≥ 1 stade) sans aggravation de la NASH ou la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose, l'étude étant considérée comme réussie si l'un ou l'autre des critères d'évaluation est atteint.

Le critère d'évaluation secondaire de cette étude est l'amélioration des marqueurs biochimiques liés à la stéatose, l'inflammation, le stress oxydatif, la résistance à l'insuline et la fibrose hépatique.

Population étudiée :

• Cette étude est menée sur 60 patients diagnostiqués NASH selon le protocole de l'étude.
• Les patients ont été recrutés dans le département de médecine tropicale et des maladies infectieuses, hôpital universitaire de Tanta, Tanta, Égypte.
• L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche de l'Université de Tanta.
• Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit signé et ont accepté de se conformer au protocole de l'étude.
• Toutes les données des patients seront privées et confidentielles.
• Tout risque inattendu apparu au cours de la recherche a été signalé aux patients et au comité d'éthique à temps.

Cette étude est une étude randomisée, contrôlée, parallèle et prospective d'une durée de 6 mois. Les patients acceptés ont été randomisés en 2 groupes comme suit :

• Groupe 1 (groupe acide obéticholique) : 30 patients recevront 10 mg/jour d'OCA pendant 6 mois.
• Groupe 2 (groupe témoin) : 30 patients recevront de la vitamine E 400 mg deux fois par jour pendant 6 mois.

Tout effet secondaire sera signalé et classé selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.00 (CTCAE). Toute interaction médicamenteuse potentielle entre les médicaments administrés est surveillée pour chaque patient et des mesures correctives sont prises.

Analyses statistiques

• Toutes les données seront représentées sous forme de moyenne ± écart calomnié (SD).
• Le test t de Student non apparié sera utilisé pour comparer les données entre les deux groupes.
• Le test t de Student apparié sera utilisé pour comparer les données d'un même groupe avant et après le traitement avec les médicaments étudiés.
• Le test du chi carré sera utilisé pour l'analyse statistique des données nominales.
• L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du package statistique SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) version 27.0 (décembre 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Le seuil de signification sera fixé à P< 0,05.