Vergelijkende studie tussen obeticholzuur versus vitamine E bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) wordt gedefinieerd als de ophoping van overmatig vet in de lever bij geen significant alcoholgebruik en de afwezigheid van een secundaire oorzaak. NAFLD heeft epidemische proporties aangenomen en treft momenteel 20-40% van de algemene bevolking. In de afgelopen jaren is NAFLD, samen met de toenemende trend van obesitas en diabetes type 2, wereldwijd een van de meest voorkomende chronische leverziekten geworden. Het spectrum van de ziekte varieert van eenvoudige steatose tot hepatocellulair letsel met inflammatoire infiltratie die wordt gekenmerkt als niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) die zich uiteindelijk kan ontwikkelen tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom. Ondanks de aanzienlijke ziektelast en mortaliteit die voornamelijk verband houden met gevorderde ziekte, d.w.z. NASH en fibrose, is er momenteel geen goedgekeurde medicatie voor NASH, daarom blijven aanpassingen aan de levensstijl de steunpilaar van de behandeling. Wat is de pathogenese van NAFLD? Hoewel het voorstel van "twee treffers" met betrekking tot insulineresistentie (IR) en oxidatieve stress goed is aanvaard, werd het mechanisme van NAFLD als zeer complex beschouwd en bleef het onduidelijk.

Farnesoid X-receptor (FXR) is een nucleaire hormoonreceptor, die tot expressie wordt gebracht in verschillende organen en weefsels, voornamelijk in de lever, darm, nier en bijnierschors. Het is een door ligand geactiveerde transcriptiefactor, waarbij galzuur de natuurlijke ligand voor deze receptoren is. Deze receptoren zijn betrokken bij het reguleren van verschillende metabolische routes, zoals het metabolisme van galzuur, cholesterol en lipiden en glucose. De expressie van FXR is verminderd in de lever van NASH-patiënten en verschillende FXR-knock-out diermodellen vertonen hepatische steatose, galzuuraccumulatie, hyperlipidemie, hyperglykemie en fibrose. Belangrijk is dat deze aandoeningen worden verbeterd door de FXR-expressie te verhogen, wat aangeeft dat de FXR-agonist een effectieve therapeutische optie zou kunnen zijn voor NASH-patiënten.

FXR-activering heeft een aanzienlijke invloed op de lipidensynthese, voornamelijk door het verminderen van de expressie van het sterol-regulerende element bindende proteïne 1c (SREBP-1c) en zijn enzymen, die de belangrijkste regulator zijn bij lipogenese. Bovendien verhoogt FXR-activering de klaring van LDL, lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en chylomicronen door activering van lipoproteïnelipase. Bovendien resulteert FXR-activering in de inductie van de door peroxisoomproliferator geactiveerde α-receptor die de vetzuuroxidatie verhoogt. Het verhoogt ook de secretie van Fibroblast Growth Factor-21 (FGF-21), wat de lipogenese vermindert door remming van SREBP-1c.

Obeticholzuur (OCA) is een semi-synthetisch derivaat van het chenodeoxycholzuur. OCA werd oorspronkelijk beschreven als een selectieve en krachtige FXR-ligand. OCA is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis. Momenteel wordt OCA onderzocht op zijn mogelijke rol bij de behandeling van NASH. Lopende fase II- en III-onderzoeken hebben aangetoond dat OCA de ernst van leverfibrose bij patiënten met NASH zou kunnen verminderen. Samenvattend is OCA de eerste in zijn klasse van FXR-liganden die tot een klinisch stadium zijn gevorderd, wat de potentiële voordelen van op FXR gerichte therapieën benadrukt.

Het wordt erkend dat vitamine E de belangrijkste in vet oplosbare ketenbrekende antioxidant is die in het menselijk lichaam wordt aangetroffen. Naast de anti-oxidatieve eigenschappen oefenen moleculen van de vitamine E-familie anti-atherogene en ontstekingsremmende activiteiten uit. Volgens de richtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE), is vitamine E goedgekeurd in een dosis van 800 IE/dag bij volwassenen met door biopsie bewezen NASH.

Daarom is deze studie gericht op het evalueren en vergelijken van de beschermende resultaten van het gebruik van obeticholzuur versus vitamine E bij NASH-patiënten zonder cirrose.

Het primaire eindpunt van deze studie van 6 maanden zou verbetering van de fibrose zijn (≥ 1 stadium) zonder verslechtering van NASH of NASH-resolutie zonder verslechtering van fibrose, waarbij de studie als succesvol wordt beschouwd als aan één van beide eindpunten wordt voldaan.

Het secundaire eindpunt van deze studie is verbetering van biochemische markers gerelateerd aan steatose, ontsteking, oxidatieve stress, insulineresistentie en leverfibrose.

Studiepopulatie:

• Deze studie wordt uitgevoerd bij 60 patiënten met de diagnose NASH volgens het onderzoeksprotocol.
• Patiënten zijn geworven van de afdeling Tropische Geneeskunde en Infectieziekten, Tanta University Hospital, Tanta, Egypte.
• De studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van Tanta University.
• Alle patiënten hebben een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt en zijn overeengekomen zich te houden aan het onderzoeksprotocol.
• Alle gegevens van de patiënten zijn privé en vertrouwelijk.
• Eventuele onverwachte risico's die tijdens het onderzoek aan het licht kwamen, werden tijdig aan de patiënten en de ethische commissie duidelijk gemaakt.

Deze studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelle en prospectieve studie van 6 maanden. Geaccepteerde patiënten werden gerandomiseerd in 2 groepen als volgt:

• Groep 1 (Obeticholzuur-groep): 30 patiënten krijgen gedurende 6 maanden 10 mg/dag OCA.
• Groep 2 (controlegroep): 30 patiënten krijgen vitamine E 400 mg tweemaal daags gedurende 6 maanden.

Eventuele bijwerkingen worden gerapporteerd en geclassificeerd volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen versie 5.00 (CTCAE). Elke mogelijke geneesmiddelinteractie tussen toegediende geneesmiddelen wordt voor elke patiënt gecontroleerd en er worden corrigerende maatregelen genomen.

Statistische analyse

• Alle gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± lasterlijke afwijking (SD).
• Ongepaarde Student's t-test zal worden gebruikt om gegevens tussen de twee groepen te vergelijken.
• De t-test van Paired Student wordt gebruikt om gegevens binnen dezelfde groep voor en na de behandeling met de bestudeerde medicijnen te vergelijken.
• Chi-kwadraattest zal worden gebruikt voor statistische analyse van nominale gegevens.
• De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisch pakket versie 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) Corporation Software Group, VS.
• Het significantieniveau wordt vastgesteld op P< 0,05.