Studio comparativo tra acido obeticolico e vitamina E in pazienti con steatoepatite non alcolica

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è definita come l'accumulo di grasso eccessivo nel fegato in assenza di un consumo significativo di alcol e in assenza di cause secondarie. La NAFLD ha raggiunto proporzioni epidemiche e attualmente colpisce il 20-40% della popolazione generale. Negli ultimi anni, insieme alla tendenza crescente dell'obesità e del diabete di tipo 2, la NAFLD è diventata una delle malattie epatiche croniche più comuni al mondo. Lo spettro della malattia varia dalla semplice steatosi al danno epatocellulare con infiltrazione infiammatoria caratterizzata come steatoepatite non alcolica (NASH) che può eventualmente progredire in fibrosi epatica, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Nonostante il significativo carico di malattia e la mortalità associati principalmente alla malattia avanzata, ad esempio NASH e fibrosi, attualmente non esiste un farmaco approvato per la NASH, pertanto le modifiche dello stile di vita rimangono il cardine del trattamento. Qual è la patogenesi della NAFLD? Sebbene la proposta di "due colpi" che coinvolgono l'insulino-resistenza (IR) e lo stress ossidativo sia stata ben accolta, il meccanismo della NAFLD è stato ritenuto molto complesso e rimaneva ancora poco chiaro.

Il recettore del farnesoide X (FXR) è un recettore dell'ormone nucleare, espresso in vari organi e tessuti, principalmente nel fegato, nell'intestino, nei reni e nella corteccia surrenale. È un fattore di trascrizione attivato dal ligando, con l'acido biliare che è il ligando naturale di questi recettori. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione di varie vie metaboliche come il metabolismo degli acidi biliari, del colesterolo e dei lipidi e del glucosio. L'espressione di FXR è ridotta nel fegato dei pazienti con NASH e vari modelli animali knockout per FXR presentano steatosi epatica, accumulo di acido biliare, iperlipidemia, iperglicemia e fibrosi. È importante sottolineare che queste condizioni sono migliorate aumentando l'espressione di FXR, indicando che l'agonista di FXR potrebbe essere un'opzione terapeutica efficace per i pazienti con NASH.

L'attivazione di FXR ha un impatto significativo sulla sintesi lipidica, principalmente diminuendo l'espressione della proteina 1c legante l'elemento regolatore dello sterolo (SREBP-1c) e dei suoi enzimi che sono il principale regolatore della lipogenesi. Inoltre, l'attivazione di FXR aumenta la clearance delle LDL, delle lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e dei chilomicroni mediante l'attivazione della lipoproteina lipasi. Inoltre, l'attivazione di FXR provoca l'induzione del recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma che aumenta l'ossidazione degli acidi grassi. Inoltre aumenta la secrezione del fattore di crescita dei fibroblasti-21 (FGF-21) che diminuisce la lipogenesi mediante l'inibizione di SREBP-1c.

L'acido obeticolico (OCA) è un derivato semisintetico dell'acido chenodesossicolico. L'OCA è stato originariamente descritto come un ligando FXR selettivo e potente. L'OCA è attualmente approvato per il trattamento della colangite biliare primitiva. Attualmente, l'OCA è indagato per il suo potenziale ruolo nel trattamento della NASH. Gli studi in corso di fase II e III hanno dimostrato che l'OCA potrebbe attenuare la gravità della fibrosi epatica nei pazienti con NASH. In sintesi, l'OCA è stato il primo della classe dei ligandi FXR avanzati fino a uno stadio clinico, evidenziando i potenziali benefici legati alle terapie mirate all'FXR.

È riconosciuto che la vitamina E è il principale antiossidante di rottura della catena liposolubile presente nel corpo umano. Oltre alle proprietà antiossidanti, le molecole della famiglia della vitamina E esercitano attività antiaterogena e antinfiammatoria. Secondo le linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la vitamina E è approvata a una dose di 800 UI/giorno negli adulti con NASH comprovata da biopsia.

Pertanto, questo studio mira a valutare e confrontare i risultati protettivi dell'uso di acido obeticolico rispetto alla vitamina E nei pazienti con NASH senza cirrosi.

L'endpoint primario di questo studio di 6 mesi sarebbe il miglioramento della fibrosi (≥ 1 stadio) senza peggioramento della NASH o la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi con lo studio considerato di successo se viene raggiunto uno dei due endpoint.

L'endpoint secondario di questo studio è il miglioramento dei marcatori biochimici correlati a steatosi, infiammazione, stress ossidativo, insulino-resistenza e fibrosi epatica.

Popolazione di studio:

• Questo studio è condotto su 60 pazienti con diagnosi di NASH secondo il protocollo dello studio.
• I pazienti sono stati reclutati dal Dipartimento di Medicina Tropicale e Malattie Infettive, Tanta University Hospital, Tanta, Egitto.
• Lo studio è stato approvato dal Comitato etico della ricerca dell'Università di Tanta.
• Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto firmato e hanno accettato di rispettare il protocollo dello studio.
• Tutti i dati dei pazienti saranno privati ​​e confidenziali.
• Eventuali rischi imprevisti comparsi nel corso della ricerca sono stati tempestivamente chiariti ai pazienti e al comitato etico.

Questo studio è randomizzato, controllato, parallelo e prospettico della durata di 6 mesi. I pazienti accettati sono stati randomizzati in 2 gruppi come segue:

• Gruppo 1 (gruppo acido obeticolico): 30 pazienti riceveranno 10 mg/giorno di OCA per 6 mesi.
• Gruppo 2 (gruppo di controllo): 30 pazienti riceveranno vitamina E 400 mg due volte al giorno per 6 mesi.

Eventuali effetti collaterali saranno segnalati e classificati in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.00 (CTCAE). Qualsiasi potenziale interazione farmacologica tra i farmaci somministrati viene monitorata per ciascun paziente e vengono intraprese azioni correttive.

Analisi statistica

• Tutti i dati saranno rappresentati come media ± deviazione calunniata (SD).
• Verrà utilizzato il test t di Student non accoppiato per confrontare i dati tra i due gruppi.
• Il t-test di Student appaiato verrà utilizzato per confrontare i dati all'interno dello stesso gruppo prima e dopo il trattamento con i farmaci studiati.
• Il test del chi-quadrato verrà utilizzato per l'analisi statistica dei dati nominali.
• L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) pacchetto statistico versione 27.0 (dicembre 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Il livello di significatività sarà fissato a P<0.05.