Sammenlignende studie mellom obetikolsyre versus vitamin E hos pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er definert som akkumulering av overflødig fett i leveren ved ingen signifikant alkoholforbruk og fravær av sekundær årsak. NAFLD har nådd epidemiske proporsjoner og rammer for tiden 20-40 % av befolkningen generelt. De siste årene, sammen med den økende trenden med fedme og type 2 diabetes, har NAFLD blitt en av de vanligste kroniske leversykdommene over hele verden. Spekteret av sykdommen spenner fra enkel steatose til hepatocellulær skade med inflammatorisk infiltrasjon karakterisert som ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) som til slutt kan utvikle seg til leverfibrose, skrumplever og hepatocellulært karsinom. Til tross for betydelig sykdomsbyrde og dødelighet assosiert hovedsakelig med avansert sykdom, dvs. NASH og fibrose, er det foreløpig ingen godkjent medisin for NASH, derfor er livsstilsendringer fortsatt bærebjelken i behandlingen. Hva er patogenesen til NAFLD? Selv om forslaget om "to treff" som involverer insulinresistens (IR) og oksidativt stress har blitt godt akseptert, ble mekanismen til NAFLD ansett som veldig kompleks og forble fortsatt uklar.

Farnesoid X-reseptor (FXR) er en kjernefysisk hormonreseptor, som uttrykkes i ulike organer og vev, hovedsakelig i lever, tarm, nyre og binyrebark. Det er en ligandaktivert transkripsjonsfaktor, med gallesyre som den naturlige liganden til disse reseptorene. Disse reseptorene er involvert i å regulere ulike metabolske veier som gallesyre, kolesterol og lipid- og glukosemetabolisme. Ekspresjonen av FXR er redusert i leveren til NASH-pasienter, og ulike FXR knockout-dyremodeller viser leversteatose, gallesyreakkumulering, hyperlipidemi, hyperglykemi og fibrose. Viktigere er at disse forholdene forbedres ved å øke FXR-ekspresjonen, noe som indikerer at FXR-agonisten kan være et effektivt terapeutisk alternativ for NASH-pasienter.

FXR-aktivering påvirker lipidsyntesen betydelig, hovedsakelig ved å redusere uttrykket av det sterolregulerende elementbindende proteinet 1c (SREBP-1c) og dets enzymer som er hovedregulatoren i lipogenese. I tillegg øker FXR-aktivering clearance av LDL, svært lavdensitetslipoprotein (VLDL) og chylomikroner ved aktivering av lipoproteinlipase. Videre resulterer FXR-aktivering i induksjon av peroxisomproliferatoraktivert-α-reseptoren som øker fettsyreoksidasjonen. Det øker også sekresjonen av Fibroblast Growth Factor-21 (FGF-21) som reduserer lipogenese ved hemming av SREBP-1c.

Obeticholsyre (OCA) er et semisyntetisk derivat av chenodeoksykolsyren. OCA ble opprinnelig beskrevet som en selektiv og potent FXR-ligand. OCA er for tiden godkjent for behandling av primær biliær kolangitt. For tiden undersøkes OCA for sin potensielle rolle i behandlingen av NASH. Fase II og III pågående studier har vist at OCA kan redusere alvorlighetsgraden av leverfibrose hos pasienter med NASH. Oppsummert har OCA vært den første i klassen av FXR-ligander avansert til et klinisk stadium, og fremhever de potensielle fordelene knyttet til FXR-målrettede terapier.

Det er anerkjent at vitamin E er den viktigste lipidløselige kjedebrytende antioksidanten som finnes i menneskekroppen. I tillegg til sine antioksidative egenskaper, utøver molekyler av vitamin E-familien antiaterogene og anti-inflammatoriske aktiviteter. Ifølge American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinjer, er vitamin E godkjent i en dose på 800 IE/dag hos voksne med biopsi-påvist NASH.

Derfor tar denne studien sikte på å evaluere og sammenligne de beskyttende resultatene av bruk av Obeticholsyre versus vitamin E hos NASH-pasienter uten cirrhose.

Det primære endepunktet for denne 6-måneders studien vil være fibroseforbedring (≥ 1 trinn) uten forverring av NASH eller NASH-oppløsning uten forverring av fibrose, med studien som anses som vellykket hvis ett av endepunktene for første gang er oppfylt.

Det sekundære endepunktet for denne studien er forbedring av biokjemiske markører relatert til steatose, betennelse, oksidativt stress, insulinresistens og leverfibrose.

Studiepopulasjon:

• Denne studien er utført på 60 pasienter diagnostisert med NASH i henhold til studieprotokollen.
• Pasienter har blitt rekruttert fra avdelingen for tropisk medisin og infeksjonssykdommer, Tanta universitetssykehus, Tanta, Egypt.
• Studien ble godkjent av forskningsetisk komité ved Tanta University.
• Alle pasienter har gitt signert skriftlig informert samtykke og samtykket i å følge studieprotokollen.
• Alle data om pasientene vil være private og konfidensielle.
• Eventuelle uventede risikoer som dukket opp i løpet av forskningen ble klarlagt til pasientene og den etiske komiteen i tide.

Denne studien er en randomisert kontrollert, parallell og prospektiv 6-måneders varighetsstudie. Aksepterte pasienter ble randomisert i 2 grupper som følgende:

• Gruppe 1 (Obetikolsyregruppe): 30 pasienter vil få 10 mg/dag OCA i 6 måneder.
• Gruppe 2 (kontrollgruppe): 30 pasienter vil få vitamin E 400 mg to ganger daglig i 6 måneder.

Eventuelle bivirkninger vil bli rapportert og gradert i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger versjon 5.00 (CTCAE). Eventuelle potensielle legemiddelinteraksjoner mellom administrerte legemidler overvåkes for hver pasient og korrigerende tiltak iverksettes.

Statistisk analyse

• Alle data vil bli representert som gjennomsnitt ± baktalt avvik (SD).
• Ikke-paret Students t-test vil bli brukt til å sammenligne data mellom de to gruppene.
• Paret Students t-test vil bli brukt til å sammenligne data innenfor samme gruppe før og etter behandling med de studerte medisinene.
• Chi-kvadrattest vil bli brukt for statistisk analyse av nominelle data.
• Den statistiske analysen vil bli utført ved hjelp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisk pakke versjon 27.0 (desember 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Signifikansnivået settes til P< 0,05.