Vertaileva tutkimus obetikolihapon ja E-vitamiinin välillä potilailla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) määritellään liiallisen rasvan kertymiseksi maksaan, jos alkoholia ei ole käytetty merkittävästi eikä siihen ole toissijaista syytä. NAFLD on saavuttanut epidemian mittasuhteet ja vaikuttaa tällä hetkellä 20-40 prosenttiin väestöstä. Viime vuosina liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyvän trendin ohella NAFLD:stä on tullut yksi yleisimmistä kroonisista maksasairaudeista maailmanlaajuisesti. Sairauden kirjo vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista maksasoluvaurioon, johon liittyy tulehduksellinen infiltraatio, jota luonnehditaan alkoholittomaksi steatohepatiitiksi (NASH), joka voi lopulta edetä maksafibroosiksi, kirroosiksi ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Huolimatta merkittävästä sairaustaakasta ja kuolleisuudesta, joka liittyy pääasiassa pitkälle edenneeseen sairauteen, eli NASH:iin ja fibroosiin, tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä NASH-lääkitystä, joten elämäntapojen muutokset ovat edelleen hoidon pääasiallinen tuki. Mikä on NAFLD:n patogeneesi? Vaikka ehdotus "kahdesta osumasta", joihin liittyy insuliiniresistenssi (IR) ja oksidatiivinen stressi, on hyväksytty hyvin, NAFLD:n mekanismia pidettiin erittäin monimutkaisena ja se jäi silti epäselväksi.

Farnesoid X -reseptori (FXR) on ydinhormonireseptori, joka ilmentyy eri elimissä ja kudoksissa, pääasiassa maksassa, suolistossa, munuaisissa ja lisämunuaiskuoressa. Se on ligandiaktivoitu transkriptiotekijä, ja sappihappo on näiden reseptoreiden luonnollinen ligandi. Nämä reseptorit osallistuvat erilaisten aineenvaihduntareittien, kuten sappihapon, kolesterolin sekä lipidi- ja glukoosiaineenvaihdunnan säätelyyn. FXR:n ilmentyminen on vähentynyt NASH-potilaiden maksassa, ja useissa FXR-poistoeläinmalleissa esiintyy maksan steatoosia, sappihapon kertymistä, hyperlipidemiaa, hyperglykemiaa ja fibroosia. Tärkeää on, että näitä tiloja parannetaan lisäämällä FXR-ilmentymistä, mikä osoittaa, että FXR-agonisti voisi olla tehokas terapeuttinen vaihtoehto NASH-potilaille.

FXR-aktivaatio vaikuttaa merkittävästi lipidisynteesiin, lähinnä vähentämällä sterolisäätelyelementtiä sitovan proteiinin 1c:n (SREBP-1c) ja sen entsyymien ekspressiota, jotka ovat lipogeneesin pääsäätelijä. Lisäksi FXR-aktivaatio lisää LDL:n, erittäin alhaisen tiheyden lipoproteiinin (VLDL) ja kylomikronien puhdistumaa aktivoimalla lipoproteiinilipaasia. Lisäksi FXR-aktivaatio johtaa peroksisomiproliferaattorin aktivoiman a-reseptorin induktioon, mikä lisää rasvahappojen hapettumista. Se lisää myös fibroblastikasvutekijä-21:n (FGF-21) eritystä, mikä vähentää lipogeneesiä estämällä SREBP-1c:tä.

Obetikolihappo (OCA) on kenodeoksikoolihapon puolisynteettinen johdannainen. OCA:ta kuvattiin alun perin selektiiviseksi ja tehokkaaksi FXR-ligandiksi. OCA on tällä hetkellä hyväksytty ensisijaisen sapen kolangiitin hoitoon. Tällä hetkellä OCA:ta tutkitaan sen mahdollisen roolin suhteen NASH:n hoidossa. Vaiheen II ja III meneillään olevat tutkimukset ovat osoittaneet, että OCA saattaa heikentää maksafibroosin vakavuutta potilailla, joilla on NASH. Yhteenvetona voidaan todeta, että OCA on ollut luokkansa ensimmäinen kliiniseen vaiheeseen edennyt FXR-ligandi, mikä korostaa FXR-kohdistettuihin hoitoihin liittyviä mahdollisia etuja.

On tunnustettu, että E-vitamiini on tärkein rasvaliukoinen ketjuja katkaiseva antioksidantti, joka löytyy ihmiskehosta. Antioksidatiivisten ominaisuuksiensa lisäksi E-vitamiiniperheen molekyyleillä on antiaterogeenisiä ja anti-inflammatorisia vaikutuksia. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ja National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -ohjeiden mukaan E-vitamiini on hyväksytty annoksena 800 IU/vrk aikuisille, joilla on biopsialla todistettu NASH.

Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida ja vertailla obetikolihapon käytön suojaavia tuloksia E-vitamiiniin verrattuna NASH-potilailla, joilla ei ole kirroosia.

Tämän 6 kuukauden tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma olisi fibroosin paraneminen (≥ 1 vaihe) ilman NASH:n pahenemista tai NASH:n erottelua ilman fibroosin pahenemista. Tutkimuksen katsotaan onnistuneen, jos jompikumpi 1. päätepiste täyttyy.

Tämän tutkimuksen toissijainen päätepiste on steatoosiin, tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin, insuliiniresistenssiin ja maksafibroosiin liittyvien biokemiallisten merkkiaineiden parantaminen.

Tutkimusväestö:

• Tämä tutkimus suoritetaan 60 potilaalla, joilla on diagnosoitu NASH tutkimusprotokollan mukaisesti.
• Potilaita on rekrytoitu trooppisen lääketieteen ja tartuntatautien osastolta, Tanta University Hospital, Tanta, Egypti.
• Tutkimuksen hyväksyi Tantan yliopiston tutkimuseettinen komitea.
• Kaikki potilaat ovat antaneet allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen ja suostuneet noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa.
• Kaikki potilaiden tiedot ovat yksityisiä ja luottamuksellisia.
• Tutkimuksen aikana ilmenneet odottamattomat riskit selvitettiin potilaille ja eettiselle toimikunnalle ajoissa.

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkainen ja prospektiivinen 6 kuukauden mittainen tutkimus. Hyväksytyt potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään seuraavasti:

• Ryhmä 1 (Obetikolihapporyhmä): 30 potilasta saa 10 mg/päivä OCA:ta 6 kuukauden ajan.
• Ryhmä 2 (vertailuryhmä): 30 potilasta saa E-vitamiinia 400 mg kahdesti päivässä 6 kuukauden ajan.

Kaikki sivuvaikutukset raportoidaan ja luokitellaan haittatapahtumien yleisten terminologian kriteerien versio 5.00 (CTCAE) mukaisesti. Mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia annettavien lääkkeiden välillä seurataan kunkin potilaan kohdalla ja korjaaviin toimenpiteisiin ryhdytään.

Tilastollinen analyysi

• Kaikki tiedot esitetään keskiarvona ± paneteltu poikkeama (SD).
• Parittoman Studentin t-testiä käytetään tietojen vertaamiseen kahden ryhmän välillä.
• Paired Studentin t-testillä verrataan saman ryhmän tietoja ennen ja jälkeen tutkituilla lääkkeillä hoidon.
• Nimellistietojen tilastolliseen analyysiin käytetään khi-neliötestiä.
• Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) -tilastopaketin versiota 27.0 (joulukuu 2020), IBM (International Business Machines) Corporation, USA.
• Merkitystasoksi asetetaan P< 0,05.