Сравнительное исследование обетихолевой кислоты и витамина Е у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как накопление избыточного жира в печени при отсутствии значительного употребления алкоголя и при отсутствии какой-либо вторичной причины. НАЖБП достигла масштабов эпидемии и в настоящее время поражает 20-40% населения в целом. В последние годы, наряду с растущей тенденцией к ожирению и диабету 2 типа, НАЖБП стала одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени во всем мире. Спектр заболевания варьируется от простого стеатоза до гепатоцеллюлярного повреждения с воспалительной инфильтрацией, характеризуемой как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который может в конечном итоге прогрессировать до фиброза печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Несмотря на значительное бремя болезни и смертность, связанные в основном с прогрессирующим заболеванием, т. е. с НАСГ и фиброзом, в настоящее время нет одобренных препаратов для лечения НАСГ, поэтому модификация образа жизни остается основой лечения. Каков патогенез НАЖБП? Хотя предложение о «двух ударах», связанных с резистентностью к инсулину (ИР) и окислительным стрессом, было хорошо принято, механизм НАЖБП считался очень сложным и до сих пор оставался неясным.

Фарнезоидный X-рецептор (FXR) представляет собой ядерный рецептор гормонов, который экспрессируется в различных органах и тканях, в основном в печени, кишечнике, почках и коре надпочечников. Это фактор транскрипции, активируемый лигандом, при этом желчная кислота является естественным лигандом для этих рецепторов. Эти рецепторы участвуют в регуляции различных метаболических путей, таких как метаболизм желчных кислот, холестерина, липидов и глюкозы. Экспрессия FXR снижена в печени пациентов с НАСГ, и различные модели животных с нокаутом FXR демонстрируют стеатоз печени, накопление желчных кислот, гиперлипидемию, гипергликемию и фиброз. Важно отметить, что эти состояния улучшаются за счет увеличения экспрессии FXR, что указывает на то, что агонист FXR может быть эффективным терапевтическим вариантом для пациентов с НАСГ.

Активация FXR значительно влияет на синтез липидов, в основном за счет снижения экспрессии белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c), и его ферментов, которые являются основным регулятором липогенеза. Кроме того, активация FXR увеличивает клиренс ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикронов за счет активации липопротеинлипазы. Кроме того, активация FXR приводит к индукции α-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, который увеличивает окисление жирных кислот. Также он увеличивает секрецию фактора роста фибробластов-21 (FGF-21), который снижает липогенез за счет ингибирования SREBP-1c.

Обетихолевая кислота (ОКА) является полусинтетическим производным хенодезоксихолевой кислоты. Первоначально ОСА был описан как селективный и мощный лиганд FXR. В настоящее время ОСА одобрен для лечения первичного билиарного холангита. В настоящее время исследуется потенциальная роль ОСА в лечении НАСГ. Текущие исследования фазы II и III показали, что ОСА может ослаблять тяжесть фиброза печени у пациентов с НАСГ. Таким образом, OCA был первым в своем классе лигандом FXR, доведенным до клинической стадии, что подчеркивает потенциальные преимущества, связанные с терапией, нацеленной на FXR.

Общепризнано, что витамин Е является основным жирорастворимым антиоксидантом, разрушающим цепь, обнаруженным в организме человека. В дополнение к своим антиоксидантным свойствам молекулы семейства витамина Е обладают антиатерогенным и противовоспалительным действием. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Национального института здравоохранения и повышения качества медицинской помощи (NICE), витамин Е одобрен в дозе 800 МЕ/день для взрослых с подтвержденным биопсией НАСГ.

Таким образом, это исследование направлено на оценку и сравнение защитных результатов использования обетихолевой кислоты по сравнению с витамином Е у пациентов с НАСГ без цирроза печени.

Первичной конечной точкой этого 6-месячного исследования будет улучшение фиброза (≥ 1 стадии) без ухудшения НАСГ или разрешение НАСГ без ухудшения фиброза, при этом исследование считается успешным, если достигается любая из 1-й конечной точки.

Вторичной конечной точкой этого исследования является улучшение биохимических маркеров, связанных со стеатозом, воспалением, окислительным стрессом, резистентностью к инсулину и фиброзом печени.

Исследуемая популяция:

• Это исследование проведено на 60 пациентах с диагнозом НАСГ в соответствии с протоколом исследования.
• Пациенты были набраны из отделения тропической медицины и инфекционных заболеваний Университетской больницы Танта, Танта, Египет.
• Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Университета Танта.
• Все пациенты предоставили подписанное письменное информированное согласие и согласились соблюдать протокол исследования.
• Все данные пациентов будут частными и конфиденциальными.
• О любых непредвиденных рисках, возникших в ходе исследования, пациенты и комитет по этике своевременно уведомлялись.

Это исследование представляет собой рандомизированное контролируемое, параллельное и проспективное исследование продолжительностью 6 месяцев. Принятые пациенты были рандомизированы на 2 группы следующим образом:

• Группа 1 (группа обетихолевой кислоты): 30 пациентов будут получать ОАК по 10 мг/сут в течение 6 месяцев.
• Группа 2 (контрольная группа): 30 пациентов будут получать витамин Е по 400 мг два раза в день в течение 6 месяцев.

О любых побочных эффектах будет сообщаться и оцениваться в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений версии 5.00 (CTCAE). Любые потенциальные лекарственные взаимодействия между вводимыми препаратами отслеживаются для каждого пациента и предпринимаются корректирующие действия.

Статистический анализ

• Все данные будут представлены как среднее значение ± отклонение (SD).
• Непарный критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения данных между двумя группами.
• Парный критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения данных в одной группе до и после лечения исследуемыми препаратами.
• Критерий хи-квадрат будет использоваться для статистического анализа номинальных данных.
• Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического пакета Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), версия 27.0 (декабрь 2020 г.), группа программного обеспечения корпорации IBM (International Business Machines), США.
• Уровень значимости будет установлен на уровне P<0,05.