Jämförande studie mellan obetikolsyra kontra vitamin E hos patienter med icke-alkoholisk Steatohepatit

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) definieras som ackumulering av överskott av fett i levern vid ingen betydande alkoholkonsumtion och frånvaro av någon sekundär orsak. NAFLD har nått epidemiska proportioner och drabbar för närvarande 20-40 % av den allmänna befolkningen. Under de senaste åren, tillsammans med den ökande trenden av fetma och typ 2-diabetes, har NAFLD blivit en av de vanligaste kroniska leversjukdomarna världen över. Sjukdomens spektrum sträcker sig från enkel steatos till hepatocellulär skada med inflammatorisk infiltration karakteriserad som alkoholfri steatohepatit (NASH) som så småningom kan utvecklas till leverfibros, cirros och hepatocellulärt karcinom. Trots betydande sjukdomsbörda och dödlighet associerad främst med avancerad sjukdom, d.v.s. NASH och fibros, finns det för närvarande ingen godkänd medicinering för NASH, därför förblir livsstilsförändringar grundpelaren i behandlingen. Vad är patogenesen av NAFLD? Även om förslaget om "två träffar" som involverar insulinresistens (IR) och oxidativ stress har accepterats väl, ansågs mekanismen för NAFLD vara mycket komplex och förblev fortfarande otydlig.

Farnesoid X-receptor (FXR) är en nukleär hormonreceptor, som uttrycks i olika organ och vävnader, främst i levern, tarmen, njurarna och binjurebarken. Det är en ligandaktiverad transkriptionsfaktor, där gallsyra är den naturliga liganden för dessa receptorer. Dessa receptorer är involverade i att reglera olika metaboliska vägar såsom gallsyra, kolesterol och lipid- och glukosmetabolism. Uttrycket av FXR reduceras i levern hos NASH-patienter, och olika FXR knockout-djurmodeller uppvisar leversteatos, gallsyraackumulering, hyperlipidemi, hyperglykemi och fibros. Viktigt är att dessa tillstånd förbättras genom att öka FXR-uttrycket, vilket indikerar att FXR-agonisten kan vara ett effektivt terapeutiskt alternativ för NASH-patienter.

FXR-aktivering påverkar avsevärt lipidsyntesen, främst genom att minska uttrycket av det sterolregulatoriska elementet bindande proteinet 1c (SREBP-1c) och dess enzymer som är huvudregulatorn i lipogenes. Dessutom ökar FXR-aktivering clearance av LDL, mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och chylomikroner genom aktivering av lipoproteinlipas. Dessutom resulterar FXR-aktivering i induktion av peroxisomproliferatoraktiverad-α-receptorn som ökar fettsyraoxidationen. Det ökar också utsöndringen av Fibroblast Growth Factor-21 (FGF-21) som minskar lipogenesen genom hämning av SREBP-1c.

Obetikolsyra (OCA) är ett semisyntetiskt derivat av chenodeoxicholsyra. OCA beskrevs ursprungligen som en selektiv och potent FXR-ligand. OCA är för närvarande godkänt för behandling av primär biliär kolangit. För närvarande undersöks OCA för dess potentiella roll i behandlingen av NASH. Fas II och III pågående studier har visat att OCA kan dämpa svårighetsgraden av leverfibros hos patienter med NASH. Sammanfattningsvis har OCA varit den första i klassen av FXR-ligander som utvecklats till ett kliniskt stadium, vilket lyfter fram de potentiella fördelarna kopplade till FXR-riktade terapier.

Det är erkänt att vitamin E är den viktigaste lipidlösliga kedjebrytande antioxidanten som finns i människokroppen. Förutom dess antioxidativa egenskaper utövar molekyler av vitamin E-familjen antiaterogena och antiinflammatoriska aktiviteter. Enligt American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) och National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riktlinjer är vitamin E godkänt i en dos av 800 IE/dag hos vuxna med biopsibeprövad NASH.

Därför syftar denna studie till att utvärdera och jämföra de skyddande resultaten av att använda Obetikolsyra kontra E-vitamin hos NASH-patienter utan cirros.

Det primära effektmåttet för denna 6-månadersstudie skulle vara förbättring av fibros (≥ 1 steg) utan försämring av NASH eller NASH-upplösning utan försämring av fibros med studien som anses vara framgångsrik om någondera ändpunkten för första gången uppnås.

Den sekundära slutpunkten för denna studie är förbättring av biokemiska markörer relaterade till steatos, inflammation, oxidativ stress, insulinresistens och leverfibros.

Studera befolkning:

• Denna studie genomförs på 60 patienter diagnostiserade med NASH enligt studieprotokollet.
• Patienter har rekryterats från Tropical Medicine and Infectious Diseases Department, Tanta University Hospital, Tanta, Egypten.
• Studien godkändes av den forskningsetiska kommittén vid Tanta University.
• Alla patienter har lämnat undertecknat skriftligt informerat samtycke och samtyckt till att följa studieprotokollet.
• Alla uppgifter om patienterna kommer att vara privata och konfidentiella.
• Alla oväntade risker som dök upp under forskningens gång klarades av patienterna och den etiska kommittén i tid.

Denna studie är en randomiserad kontrollerad, parallell och prospektiv 6-månadersstudie. Godkända patienter randomiserades i 2 grupper enligt följande:

• Grupp 1 (Obetikolsyragrupp): 30 patienter kommer att få 10 mg/dag OCA i 6 månader.
• Grupp 2 (kontrollgrupp): 30 patienter kommer att få vitamin E 400 mg två gånger dagligen i 6 månader.

Eventuella biverkningar kommer att rapporteras och graderas enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar version 5.00 (CTCAE). Eventuella potentiella läkemedelsinteraktioner mellan administrerade läkemedel övervakas för varje patient och korrigerande åtgärder vidtas.

Statistisk analys

• Alla data kommer att representeras som medelvärde ± förtalad avvikelse (SD).
• Oparad Students t-test kommer att användas för att jämföra data mellan de två grupperna.
• Parat Students t-test kommer att användas för att jämföra data inom samma grupp före och efter behandling med de studerade läkemedlen.
• Chi-kvadrattest kommer att användas för statistisk analys av nominella data.
• Den statistiska analysen kommer att utföras med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistiska paket version 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Signifikansnivån sätts till P<0,05.