非酒精性脂肪性肝炎患者奥贝胆酸与维生素 E 的比较研究

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 被定义为在没有大量饮酒且没有任何继发性原因的情况下，肝脏中脂肪堆积过多。 NAFLD 已达到流行病的程度，目前影响着 20-40% 的普通人群。 近年来，随着肥胖和2型糖尿病的增加趋势，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病之一。 该疾病的范围从单纯的脂肪变性到具有炎症浸润的肝细胞损伤，其特征为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，最终可能进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。 尽管显着的疾病负担和死亡率主要与晚期疾病（即 NASH 和纤维化）相关，但目前尚无批准用于 NASH 的药物，因此，生活方式的改变仍然是治疗的主要方法。 NAFLD的发病机制是什么？ 尽管涉及胰岛素抵抗（IR）和氧化应激的“双重打击”的提议已被广泛接受，但 NAFLD 的机制被认为非常复杂且仍不清楚。

法尼醇X受体(FXR)是一种核激素受体，在多种器官和组织中均有表达，主要分布在肝、肠、肾和肾上腺皮质。 它是配体激活的转录因子，胆汁酸是这些受体的天然配体。 这些受体参与调节各种代谢途径，例如胆汁酸、胆固醇以及脂质和葡萄糖代谢。 NASH患者肝脏中FXR表达降低，各种FXR基因敲除动物模型出现肝脂肪变性、胆汁酸蓄积、高脂血症、高血糖和纤维化。 重要的是，这些条件通过增加 FXR 表达得到改善，表明 FXR 激动剂可能是 NASH 患者的有效治疗选择。

FXR 激活显着影响脂质合成，主要是通过降低甾醇调节元件结合蛋白 1c (SREBP-1c) 及其酶的表达，这些酶是脂肪生成的主要调节因子。 此外，FXR 激活通过激活脂蛋白脂肪酶增加 LDL、极低密度脂蛋白 (VLDL) 和乳糜微粒的清除。 此外，FXR 激活导致过氧化物酶体增殖物激活-α 受体的诱导，从而增加脂肪酸氧化。 它还增加成纤维细胞生长因子 21 (FGF-21) 的分泌，从而通过抑制 SREBP-1c 减少脂肪生成。

奥贝胆酸 (OCA) 是鹅去氧胆酸的半合成衍生物。 OCA 最初被描述为一种选择性且有效的 FXR 配体。 OCA 目前被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。 目前，OCA 正在研究其在 NASH 治疗中的潜在作用。 正在进行的 II 期和 III 期试验表明，OCA 可能会减轻 NASH 患者肝纤维化的严重程度。 总之，OCA 是首个进入临床阶段的 FXR 配体，突出了与 FXR 靶向治疗相关的潜在益处。

众所周知，维生素 E 是人体中发现的主要脂溶性断链抗氧化剂。 除了其抗氧化特性外，维生素 E 家族的分子还具有抗动脉粥样硬化和抗炎活性。 根据美国肝病研究协会 (AASLD) 和国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 指南，经活检证实的 NASH 成人维生素 E 的剂量为 800 IU/天。

因此，本研究旨在评估和比较在非肝硬化 NASH 患者中使用奥贝胆酸与维生素 E 的保护效果。

这项为期 6 个月的研究的主要终点是纤维化改善（≥ 1 阶段）且 NASH 没有恶化或 NASH 消退且纤维化没有恶化，如果满足任一 1ry 终点，则认为研究成功。

该研究的次要终点是改善与脂肪变性、炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和肝纤维化相关的生化标志物。

研究人群：

• 根据研究方案，这项研究对 60 名诊断为 NASH 的患者进行。
• 患者是从埃及坦塔的坦塔大学医院热带医学和传染病科招募的。
• 本研究经坦塔大学研究伦理委员会批准。
• 所有患者都提供了签署的书面知情同意书并同意遵守研究方案。
• 患者的所有数据都将保密。
• 研究过程中出现的任何意外风险均及时告知患者和伦理委员会。

本研究是随机对照、平行和前瞻性的为期 6 个月的研究。 接受的患者被随机分为以下 2 组：

• 第 1 组（奥贝胆酸组）：30 名患者将接受 10 毫克/天的 OCA，持续 6 个月。
• 第 2 组（对照组）：30 名患者每天服用两次 400 毫克维生素 E，持续 6 个月。

任何副作用都将根据不良事件通用术语标准 5.00 版 (CTCAE) 进行报告和分级。 为每位患者监测给药药物之间的任何潜在药物相互作用，并采取纠正措施。

统计分析

• 所有数据将表示为平均值±诽谤偏差 (SD)。
• 未配对的学生 t 检验将用于比较两组之间的数据。
• 配对学生 t 检验将用于比较同一组内用研究药物治疗前后的数据。
• 卡方检验将用于名义数据的统计分析。
• 统计分析将使用美国 IBM（国际商业机器）公司软件组 27.0 版（2020 年 12 月）社会科学统计包 (SPSS) 统计包进行。
• 显着性水平将设定为 P<0.05。