頭頸部の再発、切除可能な扁平上皮癌患者におけるネオアジュバントおよびアジュバントのトリパリマブおよびセツキシマブ：前向き、単群、第II相研究

頭頸部がんは世界で 6 番目に多いがんであり、毎年世界中で 55 万人以上が発生し、30 万人が死亡しています。 頭頸部がんの 95% 以上は扁平上皮がんであり、頭頸部扁平上皮がん (HNSCC) は患者の外見や基本的な生理機能、感覚機能、言語機能に損傷を与え、影響を与え、生活の質に影響を与えます。 これは、患者の生活の質に影響を与えます。 頭頸部扁平上皮がん患者は早期発見が困難なため、60%以上が局所進行であることが判明しており、局所進行頭頸部がんの予後は不良であり、最大60%の患者が局所再発を経験しています。そして遠隔転移。

現在、局所再発の切除可能な HNSCC 患者に対する好ましい治療選択肢は、病理学、病期分類、および以前の放射線療法の履歴に基づいて、術後局所放射線療法の有無にかかわらずサルベージ手術を受けることです。 しかし、積極的な治療を受けた後でも、HNSCC 患者の少なくとも 20% は依然として局所再発または遠隔転移を発症します。 以前の研究では、サルベージ手術を受けた局所再発の切除可能な頭頸部扁平上皮がん患者の 5 年生存率は 11% から 40% の範囲でした。 局所再発の切除可能な HNSCC 患者の予後を改善する方法は、緊急の臨床問題です。

上皮成長因子受容体 (EGFR) は HNSCC の 90% で高発現しており、EGFR タンパク質の高発現とその遺伝子の高コピー数は、HNSCC の予後不良、生存期間の短縮、および転移リスクの増加と有意に関連しています。 キメラ EGFR 遮断モノクローナル抗体であるセツキシマブは、再発/転移性切除不能 HNSCC の一次/二次治療として FDA に承認されており、化学療法単独と比較して再発/転移性切除不能 HNSCC の長期生存率を大幅に改善します。 CSCO ガイドラインの 2021 年版では、セツキシマブは、手術と放射線療法の適応がない再発/転移性 HNSCC の第一選択治療のための化学療法と組み合わせたクラス I 専門家として (クラス 1A エビデンス)、およびクラス II 専門家として推奨されています。再発/転移性HNSCCのセカンドラインまたはサルベージ治療のための単剤使用で、手術および放射線療法の適応はありません（クラス2Aのエビデンス）。 一方、再発/転移性HNSCCの第一選択治療として、2020年2月にCFDAによってプラチナおよびフルオロウラシル化学療法との併用が承認され、2021年11月にメディケアの対象となりました。 ただし、セツキシマブが局所再発の切除可能な HNSCC の患者に生存利益をもたらすかどうかは研究で報告されていません。

プログラム死受容体 1 (PD-1) 免疫チェックポイント阻害剤の開発の成功は、HNSCC の治療に大きな影響を与えました。 KEYNOTE-040 では、プラチナ ベースの治療に抵抗性を示す切除不能な再発または転移性 HNSCC 患者を対象に、ペムブロリズマブと治験責任医師が選択した治療レジメン (ドセタキセル、メトトレキサート、またはセツキシマブ) を比較しました。治療意図のある集団におけるペムブロリズマブ併用）（ペムブロリズマブ群で8.4ヶ月[95％CI、6.4～9.4]対標準治療群で6.9ヶ月[95％CI、5.9～8.0]；死亡のハザード比） 、0.80; 95% CI、0.65 ～ 0.98; P = 0.02)。 CheckMate 141 試験では、以前にプラチナベースの治療を受けた患者を 2:1 の比率で無作為化し、それぞれニボルマブまたは治験責任医師が選択したレジメンのいずれかを投与しました。 ニボルマブは全生存期間を改善した (7.5 か月 [95% CI、5.5 ～ 9.1] vs. 5.1 か月 [95% CI、4.0 ～ 6.0]; 死亡のハザード比、0.70; 97.73% CI、0.51 ～ 0.96; P=0.01)、寛解率 (13.3% 対 5.8%) と 6 か月の無増悪生存期間 (19.7% 対 9.9%)、および重篤な有害事象の発生率の減少 (13.1% 対 35.1%)。 2年以上の追跡調査の後、ニボルマブ治療の生存利益は患者に残っていました（死亡のハザード比、0.68; 95％CI、0.54から0.86; 24ヶ月の全生存、16.9％対6.0％）。 米国食品医薬品局 (FDA) は、2016 年に進行 HNSCC の二次治療としてペムブロリズマブとニボルマブの両方を承認しました。 KEYNOTE-048 試験では、未治療の再発または転移性 HNSCC 患者 882 人が無作為に割り付けられ、ペムブロリズマブ単剤療法、ペムブロリズマブ + 化学療法 (フルオロウラシルおよびプラチナベースの薬剤)、またはフルオロウラシルおよびプラチナベースの薬剤 + セツキシマブの標準治療レジメン ( EXTREME 試験のレジメン）で、切除不能な再発または転移性 HNSCC 患者の第一選択治療において、ペムブロリズマブと化学療法の併用は全集団の全生存期間を有意に改善し、CPS ≧ 1 の患者ではペムブロリズマブ単独で有意に改善したことが確認された。標的化学療法の従来の EXTREME レジメンと併用し、FDA は 2019 年に進行 HNSCC の第一選択治療としてペムブロリズマブを承認しました。

現在、併用療法のための免疫療法とEGFR標的療法がいくつかの研究で調査されています。 これらの併用療法を支持する基本的な理論的根拠は、2 つの療法が抗腫瘍活性を高める異なる免疫学的および腫瘍生物学的メカニズムを組み合わせていることです。抗 PD-1 療法が細胞傷害性 T リンパ球を増強し、腫瘍の退縮と免疫拒絶を促進することはよく知られています。 対照的に、抗EGFR抗体は抗体依存性細胞傷害を誘発し、免疫細胞（ナチュラルキラー細胞と樹状細胞を含む）間の相互作用を引き起こします。 この相互作用は、腫瘍抗原特異的な細胞性免疫を刺激し、抗原特異的な T リンパ球応答を生成することができます [12]。 したがって、2 つのクラスの薬は、抗腫瘍の相乗効果を生み出す可能性があります。 非盲検、多施設、マルチコホートの第 II 相臨床試験で、ペムブロリズマブとセツキシマブによる治療歴のない切除不能な再発/転移性 HNSCC 患者 33 例にペムブロリズマブとセツキシマブを併用投与したところ、6 か月で 45% の全奏効率が示された。効果的な治療を受けた患者の寛解期間の中央値は 13.3 か月に達し、他の 2 つのコホートが現在募集中であり、結果はまだ発表されていません。最初は、免疫療法と EGFR 標的療法の組み合わせが再発/転移患者に有望であることを示しています。 HNSCC。 ただし、この治療法は、再発した切除可能な HNSCC 患者では検討されていません。

非盲検多施設単群第 II 相臨床試験では、切除可能な局所再発 HNSCC 患者が、PD-1 阻害剤ニボルマブと NK 細胞表面分子 KIR 阻害剤リリルマブによる治療を受けました。 54 人の患者を登録しましたが、リリルマブの供給が中止されたため、最終的に登録されたのは 28 人の被験者のみでした。 この研究では、登録された患者が病理学的寛解率 43%、1 年 DFS 55.2%、2 年 DFS 64%、2 年 OS 80% を達成したことが明らかになりました。寛解、おそらく登録の研究中止によって制限され、主要な研究エンドポイントは達成されませんでしたが、良好な長期有効性が示されました。

JS001 または toripalimab は、さまざまな悪性腫瘍に対する Juniper Biologics の最も主要な治験薬であり、2018 年 12 月 17 日に中国の国家薬品監督管理局 (NMPA) によって販売が承認された組み換えヒト化抗 PD-1 注射用モノクローナル抗体です。結合親和性が高く、PD-1 受容体のエンドサイトーシスを誘導し、細胞膜表面での PD-1 発現を減少させながら、腫瘍細胞上の PD-L1 および PD-L2 結合競合とよりよく競合することができます。 悪性黒色腫、鼻咽頭がん、食道扁平上皮がんなど、さまざまながんに対するトリパリマブの臨床試験が完了した結果、免疫関連の有害事象はまれであることが示され、2018 年 12 月 17 日に中国で最初の世界的な条件付き承認を取得しました。以前は全身療法が利用できなかった切除不能または転移性メラノーマの治療に。 個々の症例は、高齢の R/M HNSCC の第一選択治療におけるトリパリマブと単剤化学療法の組み合わせの優れた反応性と良好な忍容性を示していますが、R/M HNSCC におけるその治療的役割はまだ調査されていません。

したがって、以前に報告された、切除不能な再発/転移性 HNSCC 患者における免疫療法と組み合わせた EGFR 標的療法の研究のデータ、およびダブルフリーで治療された局所再発切除可能な HNSCC 患者における PD-1 と KIR 阻害剤を組み合わせた予備的な結果に基づいて、ネオアジュバント療法では、サルベージ手術前にセツキシマブとトリパリマブを併用することで、この局所再発切除可能 HNSCC 患者の高リスク集団に利益をもたらす可能性があるという仮説を立てました。 この研究は、中国における局所再発切除可能なHNSCCのネオアジュバント治療のためのPD-1阻害剤と組み合わせたEGFR標的療法の最初の臨床研究であり、新しい併用療法の緊急の必要性を探求する上で大きな科学的意義と臨床的価値があります局所再発切除可能 HNSCC 患者のこの高リスク群に対する治療選択肢を提供し、その後の研究の基礎を築く。