Toripalimabe e Cetuximabe Neoadjuvante e Adjuvante em Pacientes com Carcinoma de Células Escamosas Recorrente e Ressecável de Cabeça e Pescoço: Estudo Prospectivo, de Braço Único, Fase II

O câncer de cabeça e pescoço é o sexto câncer mais comum no mundo, com mais de 550.000 incidências e 300.000 mortes em todo o mundo a cada ano. mais de 95% dos cânceres de cabeça e pescoço são carcinomas de células escamosas, e o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) danifica e afeta a aparência e as funções básicas fisiológicas, sensoriais e de fala dos pacientes, afetando sua qualidade de vida. Isso afeta a qualidade de vida dos pacientes. Devido à dificuldade de detecção precoce, mais de 60% dos pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço são localmente avançados, e o prognóstico do câncer de cabeça e pescoço localmente avançado é ruim, com até 60% dos pacientes apresentando recorrência local e metástase à distância.

Atualmente, a opção de tratamento preferencial para pacientes com HNSCC ressecável localmente recorrente é a cirurgia de resgate com ou sem radioterapia local pós-operatória com base na patologia, estadiamento e história de radioterapia prévia. No entanto, mesmo após receber tratamento agressivo, pelo menos 20% dos pacientes com HNSCC ainda desenvolvem recorrência local ou metástases à distância. Em estudos anteriores, as taxas de sobrevida em cinco anos de pacientes com carcinoma escamoso localmente recorrente e ressecável de cabeça e pescoço submetidos à cirurgia de resgate variaram de 11% a 40%. Como melhorar o prognóstico de pacientes com HNSCC localmente recorrente e ressecável é um problema clínico urgente.

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é altamente expresso em 90% dos HNSCC, e a alta expressão da proteína EGFR e o alto número de cópias de seu gene estão significativamente associados a mau prognóstico, sobrevida curta e risco aumentado de metástase em HNSCC. O anticorpo monoclonal quimérico bloqueador de EGFR cetuximab é aprovado pela FDA para o tratamento de primeira/segunda linha de HNSCC irressecável recorrente/metastático e melhora significativamente a sobrevida a longo prazo em HNSCC recorrente/metastático irressecável em comparação com a quimioterapia isolada. Na edição de 2021 das diretrizes da CSCO, o cetuximabe é recomendado como especialista em Classe I em combinação com quimioterapia para o tratamento de primeira linha de HNSCC recorrente/metastático sem indicação de cirurgia e radioterapia (evidência de Classe 1A) e como especialista em Classe II em uso de agente único para o tratamento de segunda linha ou de resgate de HNSCC recorrente/metastático sem indicações para cirurgia e radioterapia (evidência Classe 2A). Enquanto isso, foi aprovado pelo CFDA em fevereiro de 2020 em combinação com quimioterapia de platina e fluorouracil para o tratamento de primeira linha de HNSCC recorrente/metastático e foi coberto com sucesso pelo Medicare em novembro de 2021. No entanto, se o cetuximabe fornece um benefício de sobrevida em pacientes com HNSCC ressecável localmente recorrente não foi relatado em estudos.

O desenvolvimento bem-sucedido de inibidores do ponto de controle imunológico do receptor de morte programada 1 (PD-1) teve um impacto significativo no tratamento de HNSCC. Em pacientes com HNSCC irressecável recorrente ou metastático resistente à terapia à base de platina, o KEYNOTE-040 comparou pembrolizumabe com o esquema de tratamento escolhido pelo investigador (docetaxel, metotrexato ou cetuximabe), e este estudo ficou um pouco abaixo do objetivo primário (melhora da sobrevida geral com pembrolizumabe) na população com intenção de tratar (8,4 meses no grupo de pembrolizumabe [95% CI, 6,4 a 9,4] vs. 6,9 meses [95% CI, 5,9 a 8,0] no grupo de tratamento padrão; taxa de risco para morte , 0,80; IC 95%, 0,65 a 0,98; P=0,02). No estudo CheckMate 141, que randomizou pacientes que receberam terapia anterior à base de platina em uma proporção de 2:1 para receber nivolumabe ou um regime de escolha do investigador, respectivamente. Nivolumab melhorou a sobrevida global (7,5 meses [95% CI, 5,5 a 9,1] vs. 5,1 meses [95% CI, 4,0 a 6,0]; taxa de risco para morte, 0,70; 97,73% CI, 0,51 a 0,96; P = 0,01), taxa de remissão (13,3% vs. 5,8%) e sobrevida livre de progressão de 6 meses (19,7% vs. 9,9%) e reduziu a incidência de eventos adversos graves (13,1% vs. 35,1%). Após mais de 2 anos de acompanhamento, um benefício de sobrevida do tratamento com nivolumab permaneceu para os pacientes (razão de risco para morte, 0,68; IC de 95%, 0,54 a 0,86; sobrevida global de 24 meses, 16,9% vs. 6,0%). A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o pembrolizumab e o nivolumab em 2016 para o tratamento de segunda linha do HNSCC avançado porque permitiram que os pacientes obtivessem remissões duradouras e melhorassem a sobrevida. No estudo KEYNOTE-048, 882 pacientes com HNSCC metastático ou recorrente não tratado anteriormente foram randomizados para receber pembrolizumabe em monoterapia, Pembrolizumabe + quimioterapia (fluoruracil e agentes à base de platina) ou o regime de tratamento padrão de fluoruracila e agentes à base de platina + cetuximabe ( o regime no estudo EXTREME), que confirmou que, no tratamento de primeira linha de pacientes com HNSCC irressecável recorrente ou metastático, pembrolizumabe combinado com quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida global na população total e pembrolizumabe sozinho naqueles com CPS ≥ 1, em comparação com o regime EXTREME tradicional de quimioterapia direcionada, e o FDA aprovou o pembrolizumabe para o tratamento de primeira linha de HNSCC avançado em 2019.

Atualmente, a imunoterapia e a terapia direcionada ao EGFR para terapia combinada foram exploradas em vários estudos. A lógica básica que sustenta essas terapias combinadas é que as duas terapias combinam diferentes mecanismos imunológicos e biológicos tumorais que aumentam a atividade antitumoral; é bem conhecido que a terapia anti-PD-1 aumenta os linfócitos T citotóxicos e promove a regressão do tumor e a rejeição imunológica. Em contraste, os anticorpos anti-EGFR induzem citotoxicidade dependente de anticorpos e levam a interações entre células imunes (incluindo células assassinas naturais e células dendríticas). Essa interação pode estimular a imunidade celular antigênica específica do tumor e gerar respostas de linfócitos T antígeno-específicas [12]. Assim, as duas classes de drogas podem produzir efeitos sinérgicos antitumorais. Em um ensaio clínico aberto, multicêntrico e multicoorte de fase II, a aplicação de pembrolizumabe em combinação com cetuximabe em 33 pacientes com HNSCC recorrente/metastático irressecável não tratados anteriormente com pembrolizumabe e cetuximabe mostrou uma taxa de resposta geral de 45% em 6 meses, enquanto a duração mediana da remissão em pacientes com tratamento eficaz atingiu 13,3 meses, e duas outras coortes estão atualmente recrutando e os resultados ainda não foram publicados, mostrando inicialmente que a combinação de imunoterapia e terapia direcionada ao EGFR é promissora em pacientes com recaída/metastática HNSCC. No entanto, esta modalidade de tratamento não foi explorada em pacientes com HNSCC recidivado ressecável.

Em um estudo clínico aberto, multicêntrico, de braço único fase II, pacientes com HNSCC ressecável com recidiva local foram tratados com o inibidor de PD-1 nivolumab e o inibidor KIR da molécula de superfície celular NK Lirilumab em um estudo de dupla isenção que se esperava inscreveram 54 pacientes, mas apenas 28 indivíduos foram finalmente inscritos devido à descontinuação do fornecimento de Lirilumabe. O estudo constatou que os pacientes inscritos alcançaram uma taxa de remissão patológica de 43%, um DFS de um ano de 55,2% e uma taxa de DFS de 2 anos de 64% e uma taxa de OS de 2 anos de 80% em indivíduos que atingiram remissão, possivelmente limitada pela descontinuação da inscrição no estudo, que mostrou boa eficácia a longo prazo, embora o objetivo primário do estudo não tenha sido alcançado.

JS001 ou toripalimab, o medicamento experimental mais importante da Juniper Biologics contra várias doenças malignas, é um anticorpo monoclonal injetável anti-PD-1 humanizado recombinante que foi aprovado para comercialização pela State Drug Administration (NMPA) da China em 17 de dezembro de 2018.JS001 tem uma alta afinidade de ligação e pode competir melhor com a competição de ligação de PD-L1 e PD-L2 em células tumorais, enquanto induz a endocitose de receptores PD-1 e reduz a expressão de PD-1 na superfície da membrana celular. Os resultados de ensaios clínicos concluídos de toripalimabe em uma variedade de cânceres, incluindo melanoma maligno, carcinoma nasofaríngeo e carcinoma de células escamosas do esôfago, mostraram que os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico eram raros e receberam a primeira aprovação condicional global na China em 17 de dezembro de 2018, para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático que anteriormente não estava disponível para terapia sistêmica. Casos individuais mostraram excelente capacidade de resposta e boa tolerabilidade da combinação de toripalimabe e quimioterapia de agente único no tratamento de primeira linha de idosos R/M HNSCC, enquanto seu papel terapêutico em R/M HNSCC ainda precisa ser investigado.

Portanto, com base nos dados de estudos previamente relatados de terapia direcionada ao EGFR combinada com imunoterapia em pacientes com HNSCC recorrente/metastático irressecável e os resultados preliminares de PD-1 combinado com inibidores KIR em pacientes com HNSCC ressecável localmente recorrente tratados com HNSCC duplo-livre terapia neoadjuvante, levantamos a hipótese de que cetuximabe em combinação com toripalimabe antes da cirurgia de resgate poderia beneficiar esta população de alto risco de pacientes com HNSCC ressecável localmente recorrente. Este estudo é o primeiro estudo clínico de terapia direcionada a EGFR combinada com inibidor de PD-1 para o tratamento neoadjuvante de HNSCC ressecável localmente recorrente na China, que é de grande importância científica e valor clínico para explorar a necessidade urgente de novas terapias combinadas e novos opções de tratamento para este grupo de alto risco de pacientes com HNSCC ressecável localmente recorrente e estabelecendo as bases para estudos subsequentes.