Neoadjuváns és adjuváns toripalimab és cetuximab visszatérő, reszekálható fej-nyaki laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél: leendő, egykaros, II. fázisú vizsgálat

A fej-nyaki rák a hatodik leggyakoribb rák a világon, évente több mint 550 000 előfordulással és 300 000 halálesettel. A fej-nyaki daganatok több mint 95%-a laphámsejtes karcinóma, a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) pedig károsítja és befolyásolja a betegek megjelenését, valamint alapvető élettani, érzékszervi és beszédfunkcióit, ezáltal életminőségüket. Ez befolyásolja a betegek életminőségét. A korai felismerés nehézségei miatt a fej-nyaki laphámsejtes karcinómás betegek több mint 60%-a lokálisan előrehaladott, a lokálisan előrehaladott fej-nyaki rák prognózisa rossz, a betegek akár 60%-a lokálisan kiújul. és távoli áttét.

Jelenleg a lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegek előnyben részesített kezelési lehetősége a mentőműtét, posztoperatív helyi sugárkezeléssel vagy anélkül, a patológia, a stádium és a korábbi sugárkezelés kórtörténete alapján. Azonban még az agresszív kezelést követően is a HNSCC-ben szenvedő betegek legalább 20%-ánál lokális recidíva vagy távoli áttétek alakulnak ki. A korábbi vizsgálatokban a lokálisan kiújuló, reszekálható fej-nyaki laphámrákos betegek ötéves túlélési aránya 11% és 40% között mozgott. A lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegek prognózisának javítása sürgető klinikai probléma.

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) erősen expresszálódik a HNSCC 90%-ában, és az EGFR fehérje magas expressziója és génjének magas kópiaszáma szignifikánsan összefügg a rossz prognózissal, a rövid túléléssel és a metasztázisok fokozott kockázatával a HNSCC-ben. A kiméra EGFR-blokkoló monoklonális cetuximab antitestet az FDA jóváhagyta a visszatérő/metasztatikus, nem reszekálható HNSCC első/második vonalbeli kezelésére, és jelentősen javítja a hosszú távú túlélést visszatérő/metasztatikus, nem reszekálható HNSCC-ben, összehasonlítva a kemoterápiával. A CSCO-irányelvek 2021-es kiadásában a cetuximabot I. osztályú szakértőként kemoterápiával kombinálva ajánlják a visszatérő/metasztatikus HNSCC első vonalbeli kezelésére műtéti és sugárkezelési javallat nélkül (1A osztályú bizonyíték), valamint II. osztályú szakértőként. egyszeri alkalmazásban a visszatérő/metasztatikus HNSCC másodvonalbeli vagy mentési kezelésére műtéti és sugárkezelési javallat nélkül (2A osztályú bizonyíték). Időközben a CFDA 2020 februárjában jóváhagyta a platina- és fluorouracil-kemoterápiával kombinálva a visszatérő/metasztatikus HNSCC első vonalbeli kezelésére, és a Medicare 2021 novemberében sikeresen fedezte. Azonban a vizsgálatokban nem számoltak be arról, hogy a cetuximab javítja-e a túlélést a lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegeknél.

A programozott halál receptor 1 (PD-1) immun-ellenőrzőpont gátlók sikeres kifejlesztése jelentősen befolyásolta a HNSCC kezelését. Azoknál a betegeknél, akiknél nem reszekálható kiújuló vagy metasztatikus HNSCC rezisztens a platina alapú terápiára, a KEYNOTE-040 a pembrolizumabot a vizsgáló által választott kezelési renddel (docetaxel, metotrexát vagy cetuximab) hasonlította össze, és ez a vizsgálat alig érte el az elsődleges végpontot (javult a teljes túlélés). pembrolizumabbal) a kezelni szándékozott populációban (8,4 hónap a pembrolizumab-csoportban [95% CI, 6,4-9,4] vs. 6,9 hónap [95% CI, 5,9-8,0] a standard kezelési csoportban; halálozási kockázati arány 0,80; 95% CI, 0,65-0,98; P=0,02). A CheckMate 141 vizsgálatban, amelyben a korábban platinaalapú terápiában részesült betegeket 2:1 arányban véletlenszerűen nivolumabot vagy a vizsgáló által választott kezelési rendet kapták. A nivolumab javította a teljes túlélést (7,5 hónap [95% CI, 5,5–9,1] vs. 5,1 hónap [95% CI, 4,0–6,0]; halálozási kockázati arány 0,70; 97,73% CI, 0,51–0,96; P=0,01); remissziós arány (13,3% vs. 5,8%) és 6 hónapos progressziómentes túlélés (19,7% vs. 9,9%), és csökkentette a súlyos nemkívánatos események előfordulását (13,1% vs. 35,1%). Több mint 2 éves követés után a nivolumab-kezelés túlélési előnye megmaradt a betegek számára (halálozási kockázati arány 0,68; 95% CI, 0,54–0,86; 24 hónapos teljes túlélés 16,9% vs. 6,0%). Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2016-ban jóváhagyta a pembrolizumabot és a nivolumabot is az előrehaladott HNSCC második vonalbeli kezelésére, mivel ezek lehetővé tették a betegek számára tartós remisszió elérését és jobb túlélést. A KEYNOTE-048 vizsgálatban 882, korábban nem kezelt recidiváló vagy metasztatikus HNSCC-ben szenvedő beteget randomizáltak vagy pembrolizumab monoterápiában, pembrolizumab + kemoterápiában (fluorouracil és platina alapú szerek), vagy a szokásos fluorouracil és platina alapú szerek (cetuximab + cetuximab) kezelésében. az EXTREME vizsgálat séma), amely megerősítette, hogy a nem reszekálható recidiváló vagy metasztatikus HNSCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében a pembrolizumab kemoterápiával kombinálva jelentősen javította a teljes túlélést a teljes populációban, a pembrolizumab önmagában pedig az 1-nél nagyobb CPS-ben szenvedőknél. a hagyományos EXTREME célzott kemoterápiával, és az FDA jóváhagyta a pembrolizumabot az előrehaladott HNSCC első vonalbeli kezelésére 2019-ben.

Jelenleg számos tanulmányban vizsgálták az immunterápiát és az EGFR-célzott terápiát a kombinált terápiában. E kombinált terápiák alapja az, hogy a két terápia különböző immunológiai és tumorbiológiai mechanizmusokat kombinál, amelyek fokozzák a daganatellenes aktivitást; jól ismert, hogy az anti-PD-1 terápia fokozza a citotoxikus T-limfociták számát, és elősegíti a tumor regresszióját és az immunkilökődést. Ezzel szemben az anti-EGFR antitestek antitest-függő citotoxicitást váltanak ki, és kölcsönhatásokhoz vezetnek az immunsejtek között (beleértve a természetes ölősejteket és a dendritikus sejteket). Ez a kölcsönhatás stimulálhatja a tumorantigén-specifikus celluláris immunitást és antigén-specifikus T-limfocita válaszokat generálhat [12]. Így a két gyógyszercsoport daganatellenes szinergikus hatást fejthet ki. Egy nyílt elrendezésű, többközpontú, többkohort II. fázisú klinikai vizsgálatban a pembrolizumab cetuximabbal kombinációban történő alkalmazása 33, nem reszekálható recidiváló/metasztatikus HNSCC-ben szenvedő, korábban pembrolizumabbal és cetuximabbal nem kezelt betegnél 45%-os általános válaszarányt mutatott 6 hónap után. míg a remisszió medián időtartama a hatékony kezelésben részesülő betegeknél elérte a 13,3 hónapot, és jelenleg két másik csoport felvétele folyik, és az eredményeket még nem tették közzé, ami kezdetben azt mutatja, hogy az immunterápia és az EGFR-célzott terápia kombinációja ígéretes a relapszusos/áttétes betegeknél. HNSCC. Ezt a kezelési módot azonban nem vizsgálták relapszusban reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegeknél.

Egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykarú, II. fázisú klinikai vizsgálatban a lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegeket a PD-1 gátló nivolumabbal és az NK sejtfelszíni molekula KIR gátló lirilumabbal kezelték egy kettős mentességi vizsgálatban, amely várhatóan 54 beteget vontak be, de végül csak 28 alanyt vettek fel a lirilumab-ellátás megszakítása miatt. A tanulmány megállapította, hogy a bevont betegek 43%-os kóros remissziós arányt, 55,2%-os egyéves DFS-t, 64%-os 2 éves DFS-t és 80%-os 2 éves OS-arányt értek el azoknál az alanyoknál, akiknél kóros állapotot értek el. remisszió, amelyet valószínűleg a vizsgálatba való bevonás megszakítása korlátoz, ami jó hosszú távú hatékonyságot mutatott, bár az elsődleges vizsgálati végpont nem teljesült.

A JS001 vagy a toripalimab, a Juniper Biologics legvezetőbb vizsgálati gyógyszere különböző rosszindulatú daganatok ellen, egy rekombináns humanizált anti-PD-1 injektálható monoklonális antitest, amelyet a Kínai Állami Gyógyszerügyi Hatóság (NMPA) 2018. december 17-én hagyott jóvá.JS001 nagy kötési affinitással rendelkezik, és jobban versenyez a PD-L1 és PD-L2 kötő versengésével a tumorsejteken, miközben indukálja a PD-1 receptorok endocitózisát és csökkenti a PD-1 expresszióját a sejtmembrán felszínén. A toripalimab számos ráktípusban, köztük rosszindulatú melanomában, orrgarat karcinómában és nyelőcső laphámsejtes karcinómában végzett klinikai vizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események ritkák, és 2018. december 17-én megkapták az első globális feltételes jóváhagyást Kínában. nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma kezelésére, amely korábban nem volt elérhető szisztémás terápiára. Egyedi esetek kiváló reagálást és jó tolerálhatóságot mutattak a toripalimab és az egyszeres kemoterápia kombinációjával szemben az idős R/M HNSCC első vonalbeli kezelésében, míg terápiás szerepét az R/M HNSCC-ben még vizsgálni kell.

Ezért az EGFR-célzott terápia immunterápiával kombinált korábban közölt adatai alapján nem reszekálható recidiváló/metasztatikus HNSCC-ben szenvedő betegeknél, valamint a KIR-gátlókkal kombinált PD-1 előzetes eredményei a duplamentes kezelésben részesült, lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegeknél. A neoadjuváns terápia során azt feltételeztük, hogy a cetuximab toripalimabbal kombinálva a mentőműtét előtt előnyös lehet a lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegek e magas kockázatú populációja számára. Ez a tanulmány az első olyan klinikai vizsgálat, amely EGFR-célzott terápiát PD-1 gátlóval kombinálva a lokálisan kiújuló reszekálható HNSCC neoadjuváns kezelésére Kínában végez, ami nagy tudományos jelentőséggel és klinikai értékkel bír az új kombinációs terápiák és új terápiák iránti sürgős igény feltárásában. kezelési lehetőségeket a lokálisan kiújuló, reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegek e nagy kockázatú csoportja számára, és megalapozza a későbbi tanulmányokat.