Neoadjuvant og adjuvant toripalimab og cetuximab hos pasienter med tilbakevendende, resektabelt plateepitelkarsinom i hode og nakke: en prospektiv, enarms, fase II-studie

Hode- og nakkekreft er den sjette vanligste kreftformen i verden, med mer enn 550 000 forekomster og 300 000 dødsfall over hele verden hvert år. mer enn 95 % av hode- og nakkekreft er plateepitelkarsinom, og plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) skader og påvirker pasientenes utseende og grunnleggende fysiologiske, sensoriske og talefunksjoner, og påvirker dermed livskvaliteten deres. Dette påvirker pasientenes livskvalitet. På grunn av vanskeligheten med å oppdage tidlig, er mer enn 60 % av hode- og nakkeplateepitelkarsinompasienter funnet å være lokalt avanserte, og prognosen for lokalt avansert hode- og nakkekreft er dårlig, med opptil 60 % av pasientene som opplever lokalt tilbakefall. og fjernmetastaser.

For tiden er det foretrukne behandlingsalternativet for pasienter med lokalt residiverende resektabel HNSCC å gjennomgå bergingskirurgi med eller uten postoperativ lokal strålebehandling basert på patologi, stadieinndeling og tidligere strålebehandlingshistorie. Men selv etter å ha mottatt aggressiv behandling, utvikler minst 20 % av pasientene med HNSCC fortsatt lokalt residiv eller fjernmetastaser. I tidligere studier varierte femårsoverlevelsesraten for pasienter med lokalt tilbakevendende, resektabelt hode- og nakkeplateepitelkarsinom som gjennomgikk bergingsoperasjoner fra 11 % til 40 %. Hvordan man kan forbedre prognosen til pasienter med lokalt residiverende, resektabel HNSCC er et akutt klinisk problem.

Den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR) er sterkt uttrykt i 90% av HNSCC, og høy ekspresjon av EGFR-protein og høyt kopiantall av genet er signifikant assosiert med dårlig prognose, kort overlevelse og økt risiko for metastaser i HNSCC. Det kimære EGFR-blokkerende monoklonale antistoffet cetuximab er godkjent av FDA for første-/andrelinjebehandling av residiverende/metastatisk, ikke-opererbar HNSCC og forbedrer signifikant langtidsoverlevelse ved tilbakevendende/metastatisk, ikke-opererbar HNSCC sammenlignet med kjemoterapi alene. I 2021-utgaven av CSCO-retningslinjene anbefales cetuximab som klasse I-ekspert i kombinasjon med kjemoterapi for førstelinjebehandling av residiverende/metastatisk HNSCC uten indikasjoner for kirurgi og strålebehandling (Klasse 1A-bevis), og som klasse II-ekspert i enkeltmiddelbruk for andrelinje- eller bergingsbehandling av residiverende/metastatisk HNSCC uten indikasjoner for kirurgi og strålebehandling (Klasse 2A-bevis). I mellomtiden ble den godkjent av CFDA i februar 2020 i kombinasjon med platina- og fluorouracil-kjemoterapi for førstelinjebehandling av tilbakevendende/metastatisk HNSCC, og ble vellykket dekket av Medicare i november 2021. Hvorvidt cetuximab gir en overlevelsesfordel hos pasienter med lokalt residiverende, resektabel HNSCC er imidlertid ikke rapportert i studier.

Den vellykkede utviklingen av programmert dødsreseptor 1 (PD-1) immunkontrollpunkthemmere har betydelig påvirket behandlingen av HNSCC. Hos pasienter med residiverende eller metastatisk HNSCC resistent mot platinabasert terapi, sammenlignet KEYNOTE-040 pembrolizumab med utforskerens valg av behandlingsregime (docetaxel, metotreksat eller cetuximab), og denne studien var like under det primære endepunktet (forbedret total overlevelse). med pembrolizumab) i intensjon-å-behandling-populasjonen (8,4 måneder i pembrolizumab-gruppen [95 % KI, 6,4 til 9,4] vs. 6,9 måneder [95 % KI, 5,9 til 8,0] i standardbehandlingsgruppen; fareforhold for død , 0,80; 95 % KI, 0,65 til 0,98; P=0,02). I CheckMate 141-studien, som randomiserte pasienter som tidligere hadde mottatt platinabasert terapi i forholdet 2:1 til å motta henholdsvis nivolumab eller et regime etter utforskerens valg. Nivolumab forbedret total overlevelse (7,5 måneder [95 % KI, 5,5 til 9,1] vs. 5,1 måneder [95 % KI, 4,0 til 6,0]; fareforhold for død, 0,70; 97,73 % KI, 0,51 til 0,91; P=0,06), remisjonsrate (13,3 % vs. 5,8 %) og 6-måneders progresjonsfri overlevelse (19,7 % vs. 9,9 %), og reduserte forekomsten av alvorlige bivirkninger (13,1 % vs. 35,1 %). Etter mer enn 2 års oppfølging var det fortsatt en overlevelsesfordel ved nivolumab-behandling for pasienter (hazard ratio for død, 0,68; 95 % KI, 0,54 til 0,86; 24-måneders total overlevelse, 16,9 % vs. 6,0 %). U.S. Food and Drug Administration (FDA) godkjente både pembrolizumab og nivolumab i 2016 for andrelinjebehandling av avansert HNSCC fordi de gjorde det mulig for pasienter å oppnå varige remisjoner og forbedret overlevelse. I KEYNOTE-048-studien ble 882 pasienter med tidligere ubehandlet tilbakevendende eller metastatisk HNSCC randomisert til å motta enten pembrolizumab monoterapi, Pembrolizumab + kjemoterapi (fluorouracil og platina-baserte midler) eller standard behandlingsregime for fluorouracil og platina-baserte midler (+ cetuximab) regimet i EXTREME-studien), som bekreftet at i førstelinjebehandlingen av pasienter med uoperabelt tilbakevendende eller metastatisk HNSCC, forbedret pembrolizumab kombinert med kjemoterapi signifikant total overlevelse i den totale populasjonen, og pembrolizumab alene hos de med CPS ≥ 1, sammenlignet med med det tradisjonelle EXTREME-regimet med målrettet kjemoterapi, og FDA godkjente pembrolizumab for førstelinjebehandling av avansert HNSCC i 2019.

For tiden har immunterapi og EGFR-målrettet terapi for kombinasjonsterapi blitt utforsket i flere studier. Den grunnleggende begrunnelsen for disse kombinasjonsterapiene er at de to terapiene kombinerer forskjellige immunologiske og tumorbiologiske mekanismer som forbedrer antitumoraktivitet; det er velkjent at anti-PD-1-terapi forsterker cytotoksiske T-lymfocytter og fremmer tumorregresjon og immunavvisning. I kontrast induserer anti-EGFR-antistoffer antistoffavhengig cytotoksisitet og fører til interaksjoner mellom immunceller (inkludert naturlige drepeceller og dendrittiske celler). Denne interaksjonen kan stimulere tumorantigenspesifikk cellulær immunitet og generere antigenspesifikke T-lymfocyttresponser [12]. Dermed kan de to klassene medikamenter gi antitumorsynergistiske effekter. I en åpen, multisenter, multikohort fase II klinisk studie, viste bruken av pembrolizumab i kombinasjon med cetuximab hos 33 pasienter med residiverende/metastatisk HNSCC som ikke tidligere var behandlet med pembrolizumab og cetuximab, en total responsrate på 45 % etter 6 måneder. mens median varighet av remisjon hos pasienter med effektiv behandling nådde 13,3 måneder, og to andre kohorter rekrutterer for tiden og resultatene er ennå ikke publisert, og viser i utgangspunktet at kombinasjonen av immunterapi og EGFR-målrettet terapi er lovende hos pasienter med residiv/metastasering. HNSCC. Imidlertid har denne behandlingsmetoden ikke blitt utforsket hos pasienter med residiverende resektabel HNSCC.

I en åpen, multisenter, enarm fase II klinisk studie ble pasienter med lokalt residiverende resektabel HNSCC behandlet med PD-1-hemmeren nivolumab og NK-celleoverflatemolekylet KIR-hemmeren Lirilumab i en dobbel-fritaksstudie som var forventet å registrer 54 pasienter, men bare 28 personer ble til slutt registrert på grunn av seponering av lirilumab-tilførselen. Studien fant at de registrerte pasientene oppnådde en patologisk remisjonsrate på 43 %, en ettårig DFS på 55,2 % og en 2-årig DFS-rate på 64 % og en 2-års OS-rate på 80 % hos forsøkspersoner som oppnådde patologisk remisjon, muligens begrenset av seponering av studieregistrering, som har vist god langtidseffekt selv om det primære studieendepunktet ikke ble oppfylt.

JS001 eller toripalimab, det mest ledende undersøkelseslegemidlet til Juniper Biologics mot ulike maligniteter, er et rekombinant humanisert anti-PD-1 injiserbart monoklonalt antistoff som ble godkjent for markedsføring av Statens legemiddeladministrasjon (NMPA) i Kina 17. desember 2018.JS001 har høy bindingsaffinitet og kan bedre konkurrere med PD-L1 og PD-L2 bindingskonkurranse på tumorceller, samtidig som det induserer endocytose av PD-1-reseptorer og reduserer PD-1-ekspresjon på cellemembranoverflaten. Resultater fra fullførte kliniske studier av toripalimab i en rekke kreftformer, inkludert malignt melanom, nasofarynxkarsinom og esophageal plateepitelkarsinom, viste at immunrelaterte bivirkninger var sjeldne og fikk den første globale betingede godkjenningen i Kina 17. desember 2018, for behandling av inoperabelt eller metastatisk melanom som tidligere ikke var tilgjengelig for systemisk terapi. Enkelttilfeller har vist utmerket respons og god toleranse for kombinasjonen av toripalimab og enkeltmiddelkjemoterapi i førstelinjebehandlingen av eldre R/M HNSCC, mens dens terapeutiske rolle i R/M HNSCC gjenstår å undersøke.

Derfor, basert på data fra tidligere rapporterte studier av EGFR-målrettet terapi kombinert med immunterapi hos pasienter med ikke-opererbar residiverende/metastatisk HNSCC og de foreløpige resultatene av PD-1 kombinert med KIR-hemmere hos pasienter med lokalt residiverende resektabel HNSCC behandlet med dobbeltfri. neoadjuvant terapi, antok vi at cetuximab i kombinasjon med toripalimab før bergingsoperasjon kunne være til nytte for denne høyrisikopopulasjonen av pasienter med lokalt residiverende resektabel HNSCC. Denne studien er den første kliniske studien av EGFR-målrettet terapi kombinert med PD-1-hemmer for neoadjuvant behandling av lokalt residiverende resektabel HNSCC i Kina, som er av stor vitenskapelig betydning og klinisk verdi for å utforske det presserende behovet for nye kombinasjonsterapier og nye behandlingsalternativer for denne høyrisikogruppen av pasienter med lokalt residiverende resektabel HNSCC, og legger grunnlaget for påfølgende studier.