Неоадъювантная и адъювантная терапия торипалимабом и цетуксимабом у пациентов с рецидивирующей резектабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи: проспективное исследование фазы II с одной группой

Рак головы и шеи занимает шестое место среди самых распространенных видов рака в мире: ежегодно во всем мире регистрируется более 550 000 случаев заболевания и 300 000 смертей. более 95% случаев рака головы и шеи являются плоскоклеточными карциномами, а плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) повреждает и влияет на внешний вид пациентов и основные физиологические, сенсорные и речевые функции, тем самым влияя на качество их жизни. Это влияет на качество жизни пациентов. Из-за сложности раннего выявления более чем у 60% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи обнаруживается местно-распространенный рак, а прогноз местно-распространенного рака головы и шеи неблагоприятный, при этом до 60% пациентов испытывают местный рецидив. и отдаленные метастазы.

В настоящее время предпочтительным вариантом лечения для пациентов с местно-рецидивным резектабельным HNSCC является хирургическое вмешательство с послеоперационной локальной лучевой терапией или без нее в зависимости от патологии, стадии и предшествующей лучевой терапии в анамнезе. Однако даже после агрессивного лечения, по крайней мере, у 20% пациентов с ПРГШ все еще развиваются локальные рецидивы или отдаленные метастазы. В предыдущих исследованиях пятилетняя выживаемость пациентов с местно-рецидивной операбельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи, перенесших спасительную операцию, варьировала от 11% до 40%. Актуальной клинической проблемой является улучшение прогноза у больных местно-рецидивным, операбельным ПРГШ.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) высоко экспрессируется в 90% случаев HNSCC, а высокая экспрессия белка EGFR и большое количество копий его гена в значительной степени связаны с плохим прогнозом, короткой выживаемостью и повышенным риском метастазирования при HNSCC. Химерное EGFR-блокирующее моноклональное антитело цетуксимаб одобрено FDA для лечения первой/второй линии рецидивирующего/метастатического нерезектабельного ПРГШ и значительно улучшает долгосрочную выживаемость при рецидивирующем/метастатическом неоперабельном ПРГШ по сравнению с одной химиотерапией. В издании рекомендаций CSCO 2021 г. цетуксимаб рекомендован в качестве эксперта класса I в сочетании с химиотерапией для лечения первой линии рецидивирующего/метастатического ПРГШ без показаний к хирургическому вмешательству и лучевой терапии (доказательства класса 1А) и в качестве эксперта класса II. в качестве монотерапии для лечения второй линии или спасения при рецидивирующем/метастатическом ПРГШ без показаний к хирургическому вмешательству и лучевой терапии (доказательства класса 2А). Между тем, он был одобрен CFDA в феврале 2020 года в сочетании с химиотерапией платиной и фторурацилом для лечения первой линии рецидивирующего / метастатического HNSCC и был успешно покрыт Medicare в ноябре 2021 года. Однако в исследованиях не сообщалось о том, обеспечивает ли цетуксимаб преимущество в выживаемости у пациентов с местно-рецидивным резектабельным ПРГШ.

Успешная разработка ингибиторов иммунных контрольных точек рецептора запрограммированной смерти 1 (PD-1) значительно повлияла на лечение HNSCC. У пациентов с нерезектабельным рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, резистентным к терапии препаратами платины, в исследовании KEYNOTE-040 пембролизумаб сравнивали со схемой лечения, выбранной исследователем (доцетаксел, метотрексат или цетуксимаб), и это исследование едва достигло первичной конечной точки (улучшение общей выживаемости). с пембролизумабом) в популяции, начавшей лечение (8,4 месяца в группе пембролизумаба [95% ДИ, 6,4–9,4] по сравнению с 6,9 месяца [95% ДИ, 5,9–8,0] в группе стандартного лечения; отношение риска смерти 0,80; 95% ДИ от 0,65 до 0,98; р=0,02). В исследовании CheckMate 141, в котором пациенты, ранее получавшие терапию препаратами платины, были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ниволумаба, либо схемы по выбору исследователя соответственно. Ниволумаб улучшил общую выживаемость (7,5 месяцев [95% ДИ, 5,5–9,1] по сравнению с 5,1 месяца [95% ДИ, 4,0–6,0]; отношение риска смерти 0,70; 97,73% ДИ, 0,51–0,96; P = 0,01), частота ремиссий (13,3% против 5,8%) и 6-месячная выживаемость без прогрессирования (19,7% против 9,9%), а также снижение частоты серьезных нежелательных явлений (13,1% против 35,1%). После более чем 2 лет наблюдения преимущество лечения ниволумабом в выживаемости сохранялось для пациентов (коэффициент риска смерти 0,68; 95% ДИ 0,54–0,86; 24-месячная общая выживаемость 16,9% против 6,0%). В 2016 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило как пембролизумаб, так и ниволумаб для лечения второй линии распространенного ПРГШ, поскольку они позволили пациентам достичь стойких ремиссий и улучшить выживаемость. В исследовании KEYNOTE-048 882 пациента с ранее не леченным рецидивирующим или метастатическим ПРГШ были рандомизированы для получения монотерапии пембролизумабом, пембролизумаба + химиотерапии (фторурацил и препараты на основе платины) или стандартной схемы лечения фторурацилом и препаратами на основе платины + цетуксимаб. режим в исследовании EXTREME), которое подтвердило, что при лечении первой линии пациентов с нерезектабельным рецидивирующим или метастатическим ПРГШ пембролизумаб в сочетании с химиотерапией значительно улучшал общую выживаемость в общей популяции, а монотерапия пембролизумабом у пациентов с CPS ≥ 1 по сравнению с с традиционным режимом таргетной химиотерапии EXTREME, а FDA одобрило пембролизумаб для лечения первой линии распространенного ПРГШ в 2019 году.

В настоящее время иммунотерапия и терапия, нацеленная на EGFR, для комбинированной терапии изучались в нескольких исследованиях. Основное обоснование, поддерживающее эти комбинированные терапии, заключается в том, что эти две терапии сочетают в себе различные иммунологические и опухолевые биологические механизмы, которые усиливают противоопухолевую активность; хорошо известно, что анти-PD-1 терапия усиливает цитотоксические Т-лимфоциты и способствует регрессии опухоли и иммунному отторжению. Напротив, антитела против EGFR индуцируют антителозависимую цитотоксичность и приводят к взаимодействиям между иммунными клетками (включая естественные клетки-киллеры и дендритные клетки). Это взаимодействие может стимулировать антиген-специфический клеточный иммунитет опухоли и генерировать антиген-специфические Т-лимфоцитарные ответы [12]. Таким образом, два класса препаратов могут оказывать противоопухолевое синергетическое действие. В открытом, многоцентровом, многогрупповом клиническом исследовании II фазы применение пембролизумаба в комбинации с цетуксимабом у 33 пациентов с нерезектабельным рецидивирующим/метастатическим HNSCC, ранее не получавших пембролизумаб и цетуксимаб, показало общую частоту ответа 45% через 6 месяцев. в то время как средняя продолжительность ремиссии у пациентов с эффективным лечением достигла 13,3 месяца, а две другие когорты в настоящее время набираются, и результаты еще не опубликованы, первоначально показывая, что комбинация иммунотерапии и терапии, нацеленной на EGFR, обещает у пациентов с рецидивом / метастатическим HNSCC. Однако этот метод лечения не изучался у пациентов с рецидивирующим резектабельным HNSCC.

В открытом, многоцентровом, одногрупповом клиническом исследовании II фазы пациенты с местно-рецидивирующим резектабельным ПРГШ получали ингибитор PD-1 ниволумаб и ингибитор KIR на поверхности NK-клеток лирилумаб в исследовании с двойным исключением, которое, как ожидалось, зарегистрировать 54 пациента, но в конечном итоге было включено только 28 пациентов из-за прекращения поставок лирилумаба. Исследование показало, что включенные в исследование пациенты достигли патологической ремиссии 43%, однолетней безрецидивной выживаемости 55,2%, двухлетней безрецидивной выживаемости 64% и двухлетней общей выживаемости 80% у субъектов, достигших патологической ремиссии. ремиссия, возможно ограниченная прекращением участия в исследовании, которая показала хорошую долгосрочную эффективность, хотя первичная конечная точка исследования не была достигнута.

JS001 или торипалимаб, наиболее ведущее исследуемое лекарство Juniper Biologics против различных злокачественных новообразований, представляет собой рекомбинантное гуманизированное инъекционное моноклональное антитело против PD-1, которое было одобрено для продажи Государственным управлением по лекарственным средствам (NMPA) Китая 17 декабря 2018 г. JS001 обладает высокой аффинностью связывания и может лучше конкурировать с конкуренцией за связывание PD-L1 и PD-L2 на опухолевых клетках, индуцируя при этом эндоцитоз рецепторов PD-1 и снижая экспрессию PD-1 на поверхности клеточной мембраны. Результаты завершенных клинических испытаний торипалимаба при различных видах рака, включая злокачественную меланому, карциному носоглотки и плоскоклеточную карциному пищевода, показали, что побочные эффекты, связанные с иммунной системой, встречаются редко, и 17 декабря 2018 г. в Китае было получено первое глобальное условное одобрение. для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы, ранее недоступной для системной терапии. Отдельные случаи показали отличную реакцию и хорошую переносимость комбинации торипалимаба и монотерапии химиотерапией в первой линии лечения пожилых пациентов с Р/М ПРГШ, в то время как его терапевтическая роль при Р/М ПРГШ еще предстоит изучить.

Таким образом, на основании данных ранее опубликованных исследований EGFR-таргетной терапии в сочетании с иммунотерапией у пациентов с нерезектабельным рецидивирующим/метастатическим ПРГШ и предварительных результатов применения PD-1 в сочетании с ингибиторами KIR у пациентов с местно-рецидивным операбельным ПРГШ, получавших двойной свободный неоадъювантной терапии, мы предположили, что цетуксимаб в комбинации с торипалимабом перед спасительной операцией может принести пользу этой популяции пациентов высокого риска с местно-рецидивным резектабельным ПШРШ. Это исследование является первым клиническим исследованием терапии, нацеленной на EGFR, в сочетании с ингибитором PD-1 для неоадъювантного лечения местно-рецидивного резектабельного HNSCC в Китае, которое имеет большое научное значение и клиническую ценность для изучения острой необходимости в новых комбинированных терапиях и новых варианты лечения этой группы высокого риска пациентов с местно-рецидивным резектабельным ПРГШ и заложить основу для последующих исследований.