Neoadjuvante und adjuvante Behandlung mit Toripalimab und Cetuximab bei Patienten mit rezidivierendem, resezierbarem Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals: eine prospektive, einarmige Phase-II-Studie

Kopf-Hals-Krebs ist die sechsthäufigste Krebsart der Welt, mit mehr als 550.000 Neuerkrankungen und 300.000 Todesfällen weltweit jedes Jahr. mehr als 95 % der Kopf-Hals-Karzinome sind Plattenepithelkarzinome, und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) schädigen und beeinträchtigen das Aussehen und die grundlegenden physiologischen, sensorischen und Sprachfunktionen der Patienten und beeinträchtigen dadurch ihre Lebensqualität. Dies beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten. Aufgrund der Schwierigkeit der Früherkennung sind mehr als 60 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich lokal fortgeschritten, und die Prognose von lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom ist schlecht, da bei bis zu 60 % der Patienten ein Lokalrezidiv auftritt und Fernmetastasen.

Derzeit besteht die bevorzugte Behandlungsoption für Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC darin, sich einer Bergungsoperation mit oder ohne postoperativer lokaler Strahlentherapie zu unterziehen, basierend auf der Pathologie, dem Staging und der Vorgeschichte einer vorherigen Strahlentherapie. Aber selbst nach einer aggressiven Behandlung entwickeln mindestens 20 % der Patienten mit HNSCC immer noch ein Lokalrezidiv oder Fernmetastasen. In früheren Studien lagen die 5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom, die sich einer Bergungsoperation unterzogen, zwischen 11 % und 40 %. Wie die Prognose von Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC verbessert werden kann, ist ein dringendes klinisches Problem.

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) wird bei 90 % der HNSCC stark exprimiert, und eine hohe Expression des EGFR-Proteins und eine hohe Kopienzahl seines Gens sind signifikant mit einer schlechten Prognose, einem kurzen Überleben und einem erhöhten Metastasierungsrisiko bei HNSCC verbunden. Der chimäre EGFR-blockierende monoklonale Antikörper Cetuximab ist von der FDA für die Erst-/Zweitlinienbehandlung von rezidivierendem/metastasiertem, nicht resezierbarem HNSCC zugelassen und verbessert das Langzeitüberleben bei rezidivierendem/metastasiertem, nicht resezierbarem HNSCC im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant. In der Ausgabe 2021 der CSCO-Leitlinien wird Cetuximab als Klasse-I-Experte in Kombination mit Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von rezidivierendem/metastasiertem HNSCC ohne Indikation für Operation und Strahlentherapie (Klasse-1A-Evidenz) und als Klasse-II-Experte empfohlen als Monotherapie zur Zweitlinien- oder Salvage-Behandlung von rezidivierendem/metastasiertem HNSCC ohne Indikation für Operation und Strahlentherapie (Evidenz der Klasse 2A). Inzwischen wurde es von der CFDA im Februar 2020 in Kombination mit einer Platin- und Fluorouracil-Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von rezidivierendem/metastasiertem HNSCC zugelassen und im November 2021 erfolgreich von Medicare übernommen. Ob Cetuximab jedoch einen Überlebensvorteil bei Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC bietet, wurde in Studien nicht berichtet.

Die erfolgreiche Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren des programmierten Todesrezeptors 1 (PD-1) hat die Behandlung von HNSCC erheblich beeinflusst. Bei Patienten mit inoperablem rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC, das gegenüber einer platinbasierten Therapie resistent war, verglich KEYNOTE-040 Pembrolizumab mit dem vom Prüfarzt gewählten Behandlungsschema (Docetaxel, Methotrexat oder Cetuximab), und diese Studie erreichte knapp den primären Endpunkt (verbessertes Gesamtüberleben). mit Pembrolizumab) in der Intention-to-treat-Population (8,4 Monate in der Pembrolizumab-Gruppe [95 % KI, 6,4 bis 9,4] vs. 6,9 Monate [95 % KI, 5,9 bis 8,0] in der Standardbehandlungsgruppe; Hazard Ratio für Tod , 0,80; 95 % KI, 0,65 bis 0,98; p = 0,02). In der CheckMate 141-Studie, in der Patienten, die zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten hatten, in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert wurden, um entweder Nivolumab oder ein Regime nach Wahl des Prüfarztes zu erhalten. Nivolumab verbesserte das Gesamtüberleben (7,5 Monate [95 % KI, 5,5 bis 9,1] vs. 5,1 Monate [95 % KI, 4,0 bis 6,0]; Hazard Ratio für Tod, 0,70; 97,73 % KI, 0,51 bis 0,96; p = 0,01), Remissionsrate (13,3 % vs. 5,8 %) und progressionsfreies 6-Monats-Überleben (19,7 % vs. 9,9 %) und verringerte die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (13,1 % vs. 35,1 %). Nach mehr als 2 Jahren Nachbeobachtung verblieb ein Überlebensvorteil der Nivolumab-Behandlung für die Patienten (Hazard Ratio für Tod 0,68; 95 %-KI 0,54 bis 0,86; 24-Monats-Gesamtüberleben 16,9 % vs. 6,0 %). Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat 2016 sowohl Pembrolizumab als auch Nivolumab für die Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem HNSCC zugelassen, weil sie Patienten ermöglichten, dauerhafte Remissionen und ein verbessertes Überleben zu erreichen. In der Studie KEYNOTE-048 wurden 882 Patienten mit zuvor unbehandeltem rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab-Monotherapie, Pembrolizumab + Chemotherapie (Fluorouracil und platinbasierte Wirkstoffe) oder das Standardbehandlungsschema aus Fluorouracil und platinbasierten Wirkstoffen + Cetuximab ( das Regime in der EXTREME-Studie), die bestätigte, dass Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit inoperablem rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation signifikant verbesserte und Pembrolizumab allein bei Patienten mit CPS ≥ 1 im Vergleich mit dem traditionellen EXTREME-Schema einer gezielten Chemotherapie und Pembrolizumab wurde 2019 von der FDA für die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem HNSCC zugelassen.

Gegenwärtig wurden Immuntherapie und EGFR-gerichtete Therapie zur Kombinationstherapie in mehreren Studien untersucht. Das grundlegende Argument für diese Kombinationstherapien ist, dass die beiden Therapien verschiedene immunologische und tumorbiologische Mechanismen kombinieren, die die Antitumoraktivität verstärken; Es ist allgemein bekannt, dass die Anti-PD-1-Therapie zytotoxische T-Lymphozyten verstärkt und die Tumorregression und Immunabstoßung fördert. Im Gegensatz dazu induzieren Anti-EGFR-Antikörper eine Antikörper-abhängige Zytotoxizität und führen zu Wechselwirkungen zwischen Immunzellen (einschließlich natürlicher Killerzellen und dendritischer Zellen). Diese Wechselwirkung kann die tumorantigenspezifische zelluläre Immunität stimulieren und antigenspezifische T-Lymphozyten-Antworten hervorrufen [12]. Somit können die zwei Arzneimittelklassen antitumorale synergistische Wirkungen hervorrufen. In einer offenen, multizentrischen, multikohortenklinischen Phase-II-Studie zeigte die Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Cetuximab bei 33 Patienten mit inoperablem rezidivierendem/metastatischem HNSCC, die zuvor nicht mit Pembrolizumab und Cetuximab behandelt worden waren, eine Gesamtansprechrate von 45 % nach 6 Monaten. während die mediane Dauer der Remission bei Patienten mit wirksamer Behandlung 13,3 Monate erreichte und zwei weitere Kohorten derzeit rekrutieren und noch keine Ergebnisse veröffentlicht wurden, die zunächst zeigen, dass die Kombination aus Immuntherapie und EGFR-gerichteter Therapie bei Patienten mit Rückfall/Metastasierung vielversprechend ist HNSCC. Diese Behandlungsmethode wurde jedoch bei Patienten mit rezidiviertem, resezierbarem HNSCC nicht untersucht.

In einer offenen, multizentrischen, einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurden Patienten mit lokal rezidiviertem, resezierbarem HNSCC mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dem NK-Zell-Oberflächenmolekül-KIR-Inhibitor Lirilumab in einer erwartungsgemäßen Doppelausnahmestudie behandelt 54 Patienten einschließen, aber nur 28 Probanden wurden letztendlich aufgrund des Abbruchs der Lirilumab-Versorgung aufgenommen. Die Studie ergab, dass die eingeschlossenen Patienten eine pathologische Remissionsrate von 43 %, eine 1-Jahres-DFS von 55,2 % und eine 2-Jahres-DFS-Rate von 64 % und eine 2-Jahres-OS-Rate von 80 % bei Patienten erreichten, die einen pathologischen Zustand erreichten Remission, möglicherweise eingeschränkt durch Studienabbruch, die eine gute Langzeitwirksamkeit gezeigt hat, obwohl der primäre Studienendpunkt nicht erreicht wurde.

JS001 oder Toripalimab, das führende Prüfpräparat von Juniper Biologics gegen verschiedene bösartige Erkrankungen, ist ein rekombinanter humanisierter injizierbarer monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, der am 17. Dezember 2018 von der staatlichen Arzneimittelbehörde (NMPA) von China für die Vermarktung zugelassen wurde.JS001 hat eine hohe Bindungsaffinität und kann besser mit der PD-L1- und PD-L2-Bindungskonkurrenz auf Tumorzellen konkurrieren, während es die Endozytose von PD-1-Rezeptoren induziert und die PD-1-Expression auf der Zellmembranoberfläche reduziert. Die Ergebnisse abgeschlossener klinischer Studien mit Toripalimab bei einer Vielzahl von Krebsarten, darunter malignes Melanom, Nasopharynxkarzinom und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, zeigten, dass immunbedingte unerwünschte Ereignisse selten waren, und erhielten am 17. Dezember 2018 die erste weltweite bedingte Zulassung in China. zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Melanom, das zuvor für eine systemische Therapie nicht verfügbar war. Einzelne Fälle haben ein hervorragendes Ansprechen und eine gute Verträglichkeit der Kombination aus Toripalimab und Chemotherapie als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung von älterem R/M HNSCC gezeigt, während ihre therapeutische Rolle bei R/M HNSCC noch untersucht werden muss.

Basierend auf den Daten früher berichteter Studien zur EGFR-gerichteten Therapie in Kombination mit Immuntherapie bei Patienten mit inoperablem rezidivierendem/metastasiertem HNSCC und den vorläufigen Ergebnissen von PD-1 in Kombination mit KIR-Inhibitoren bei Patienten mit lokal rezidivierendem resektablem HNSCC, die mit Double-Free behandelt wurden neoadjuvante Therapie stellten wir die Hypothese auf, dass Cetuximab in Kombination mit Toripalimab vor einer Salvage-Operation für diese Hochrisikopopulation von Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC von Vorteil sein könnte. Diese Studie ist die erste klinische Studie zur EGFR-gerichteten Therapie in Kombination mit PD-1-Inhibitoren zur neoadjuvanten Behandlung von lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC in China, was von großer wissenschaftlicher Bedeutung und klinischem Wert ist, um den dringenden Bedarf an neuen und neuen Kombinationstherapien zu untersuchen Behandlungsoptionen für diese Hochrisikogruppe von Patienten mit lokal rezidivierendem, resezierbarem HNSCC und legen den Grundstein für nachfolgende Studien.