新辅助和辅助特瑞普利单抗和西妥昔单抗治疗复发性、可切除的头颈部鳞状细胞癌患者：一项前瞻性、单臂、II 期研究

头颈癌是世界上第六大最常见的癌症，全世界每年有超过 550,000 例发病和 300,000 例死亡。 95%以上的头颈癌为鳞状细胞癌，头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）损害和影响患者的外貌和基本的生理、感觉和语言功能，进而影响患者的生活质量。 这会影响患者的生活质量。 由于早期发现困难，60%以上的头颈部鳞状细胞癌患者被发现时已是局部晚期，局部晚期头颈癌的预后较差，高达60%的患者出现局部复发和远处转移。

目前，局部复发可切除 HNSCC 患者的首选治疗方案是根据病理学、分期和既往放疗史，进行补救性手术，伴或不伴术后局部放疗。 然而，即使在接受积极治疗后，至少 20% 的 HNSCC 患者仍会出现局部复发或远处转移。 在以往的研究中，接受挽救性手术的局部复发、可切除的头颈部鳞状细胞癌患者的五年生存率为 11% 至 40%。 如何改善局部复发、可切除的头颈部鳞癌患者的预后是临床亟待解决的问题。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在90%的HNSCC中高表达，EGFR蛋白的高表达及其基因的高拷贝数与HNSCC预后不良、生存期短和转移风险增加显着相关。 嵌合 EGFR 阻断性单克隆抗体西妥昔单抗被 FDA 批准用于复发/转移性、不可切除的 HNSCC 的一线/二线治疗，与单独化疗相比，可显着提高复发/转移性、不可切除的 HNSCC 的长期生存率。 2021年版CSCO指南推荐西妥昔单抗作为I类专家联合化疗一线治疗无手术和放疗指征的复发/转移性HNSCC（1A类证据），II类专家推荐在没有手术和放疗指征的情况下，单药用于复发/转移性 HNSCC 的二线或挽救治疗（2A 类证据）。 同时，于2020年2月获CFDA批准联合铂类和氟尿嘧啶化疗一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌，并于2021年11月成功纳入医保。 然而，西妥昔单抗是否为局部复发、可切除的 HNSCC 患者提供生存获益尚未在研究中得到报道。

程序性死亡受体 1 (PD-1) 免疫检查点抑制剂的成功开发显着影响了 HNSCC 的治疗。 在无法切除的复发性或转移性 HNSCC 对铂类治疗耐药的患者中，KEYNOTE-040 将派姆单抗与研究者选择的治疗方案（多西紫杉醇、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）进行了比较，该试验仅差主要终点（改善总生存期）意向治疗人群（帕博利珠单抗组 8.4 个月 [95% CI，6.4 至 9.4] 对比标准治疗组 6.9 个月 [95% CI，5.9 至 8.0]；死亡风险比, 0.80；95% CI，0.65 至 0.98；P=0.02）。 在 CheckMate 141 试验中，该试验以 2:1 的比例随机分配了既往接受过铂类治疗的患者，分别接受 nivolumab 或研究者选择的治疗方案。 Nivolumab 改善了总生存期（7.5 个月 [95% CI，5.5 至 9.1] 对比 5.1 个月 [95% CI，4.0 至 6.0]；死亡风险比，0.70；97.73% CI，0.51 至 0.96；P=0.01），缓解率（13.3% 对 5.8%）和 6 个月无进展生存期（19.7% 对 9.9%），并降低了严重不良事件的发生率（13.1% 对 35.1%）。 经过 2 年多的随访，纳武利尤单抗治疗仍然为患者带来生存获益（死亡风险比，0.68；95% CI，0.54 至 0.86；24 个月总生存率，16.9% 对 6.0%）。 美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2016 年批准 pembrolizumab 和 nivolumab 用于晚期 HNSCC 的二线治疗，因为它们使患者能够实现持久缓解并提高生存率。 在 KEYNOTE-048 研究中，882 名先前未经治疗的复发性或转移性 HNSCC 患者被随机分配接受派姆单抗单药治疗、派姆单抗+化疗（氟尿嘧啶和铂类药物）或氟尿嘧啶和铂类药物+西妥昔单抗的标准治疗方案（ EXTREME 试验中的方案），证实在不可切除的复发或转移性 HNSCC 患者的一线治疗中，pembrolizumab 联合化疗显着改善了总人群的总生存期，与单独使用 pembrolizumab 相比，CPS ≥ 1 的患者与传统的靶向化疗的EXTREME方案相结合，2019年FDA批准pembrolizumab用于晚期HNSCC的一线治疗。

目前，免疫疗法和 EGFR 靶向疗法的联合治疗已在多项研究中得到探索。 支持这些联合疗法的基本原理是，这两种疗法结合了增强抗肿瘤活性的不同免疫学和肿瘤生物学机制；众所周知，抗 PD-1 疗法可增强细胞毒性 T 淋巴细胞并促进肿瘤消退和免疫排斥反应。 相反，抗 EGFR 抗体诱导抗体依赖性细胞毒性并导致免疫细胞（包括自然杀伤细胞和树突细胞）之间的相互作用。 这种相互作用可以刺激肿瘤抗原特异性细胞免疫并产生抗原特异性 T 淋巴细胞反应 [12]。 因此，两类药物可能产生抗肿瘤协同作用。 在一项开放标签、多中心、多队列 II 期临床试验中，帕博利珠单抗联合西妥昔单抗在 33 名先前未接受帕博利珠单抗和西妥昔单抗治疗的不可切除复发/转移性 HNSCC 患者中的应用表明，6 个月时的总体缓解率为 45%，而有效治疗患者的中位缓解持续时间达到 13.3 个月，另外两个队列目前正在招募中，结果尚未公布，初步表明免疫疗法和 EGFR 靶向疗法的组合对复发/转移的患者有希望HNSCC。 然而，这种治疗方式尚未在复发的可切除 HNSCC 患者中进行探索。

在一项开放标签、多中心、单臂 II 期临床试验中，局部复发可切除 HNSCC 患者接受了 PD-1 抑制剂纳武单抗和 NK 细胞表面分子 KIR 抑制剂 Lirilumab 治疗，该双重豁免研究预计招募了 54 名患者，但由于 Lirilumab 供应中断，最终仅招募了 28 名受试者。 研究发现，入组患者的病理缓解率为 43%，一年 DFS 为 55.2%，达到病理的受试者 2 年 DFS 率为 64%，2 年 OS 率为 80%缓解，可能受到研究终止登记的限制，尽管未达到主要研究终点，但已显示出良好的长期疗效。

JS001 或特瑞普利单抗是瞻博生物针对多种恶性肿瘤的最领先的在研药物，是一种重组人源化抗 PD-1 可注射单克隆抗体，于 2018 年 12 月 17 日获得中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准上市。 JS001具有较高的结合亲和力，能更好地与PD-L1、PD-L2竞争结合肿瘤细胞，同时诱导PD-1受体的内吞作用，降低细胞膜表面PD-1的表达。 特瑞普利单抗在多种癌症（包括恶性黑色素瘤、鼻咽癌和食管鳞状细胞癌）中完成的临床试验结果表明，免疫相关不良事件很少见，并于 2018 年 12 月 17 日在中国获得全球首个有条件批准，用于治疗以前无法进行全身治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。 个别病例显示特瑞普利单抗联合单药化疗一线治疗老年R/M HNSCC具有良好的反应性和良好的耐受性，但其在R/M HNSCC中的治疗作用仍有待研究。

因此，基于既往报道的EGFR靶向治疗联合免疫治疗治疗不可切除的复发/转移性HNSCC患者的研究数据和PD-1联合KIR抑制剂治疗局部复发可切除HNSCC患者双免治疗的初步结果。新辅助治疗，我们假设在挽救性手术前西妥昔单抗联合特瑞普利单抗可能有益于局部复发可切除 HNSCC 患者的高危人群。 本研究是国内首个EGFR靶向治疗联合PD-1抑制剂新辅助治疗局部复发可切除HNSCC的临床研究，对于探索新的联合疗法和新的治疗方法的迫切需求具有重要的科学意义和临床价值。为这一高危局部复发可切除HNSCC患者群体提供治疗选择，并为后续研究奠定基础。