Neoadiuwantowe i adjuwantowe toripalimab i cetuksymab u pacjentów z nawracającym, resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi: prospektywne, jednoramienne badanie fazy II

Rak głowy i szyi jest szóstym najczęściej występującym nowotworem na świecie, z ponad 550 000 zachorowań i 300 000 zgonów na całym świecie każdego roku. ponad 95% raków głowy i szyi to raki płaskonabłonkowe, a rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) uszkadza i wpływa na wygląd pacjentów oraz podstawowe funkcje fizjologiczne, czuciowe i mowy, wpływając w ten sposób na jakość ich życia. Wpływa to na jakość życia pacjentów. Ze względu na trudność wczesnego wykrycia ponad 60% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi jest miejscowo zaawansowana, a rokowanie w przypadku miejscowo zaawansowanego raka głowy i szyi jest złe, aż u 60% pacjentów występuje wznowa miejscowa i odległych przerzutów.

Obecnie preferowaną opcją leczenia pacjentów z miejscowo nawracającym HNSCC podlegającym resekcji jest poddanie się operacji ratunkowej z pooperacyjną miejscową radioterapią lub bez niej, w oparciu o patologię, stopień zaawansowania i historię wcześniejszej radioterapii. Jednak nawet po zastosowaniu agresywnego leczenia u co najmniej 20% pacjentów z HNSCC nadal dochodzi do nawrotu miejscowego lub przerzutów odległych. We wcześniejszych badaniach pięcioletnie wskaźniki przeżycia pacjentów z miejscowo nawracającym, resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, którzy przeszli operację ratunkową, wynosiły od 11% do 40%. Jak poprawić rokowanie pacjentów z miejscowo nawracającym, resekcyjnym HNSCC jest pilnym problemem klinicznym.

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega silnej ekspresji w 90% HNSCC, a wysoka ekspresja białka EGFR i duża liczba kopii jego genu są istotnie związane ze złym rokowaniem, krótkim przeżyciem i zwiększonym ryzykiem przerzutów w HNSCC. Chimeryczne przeciwciało monoklonalne blokujące EGFR, cetuksymab, zostało zatwierdzone przez FDA do leczenia pierwszego/drugiego rzutu nawracającego/przerzutowego, nieoperacyjnego HNSCC i znacznie poprawia długoterminowe przeżycie w nawrotowym/przerzutowym, nieoperacyjnym HNSCC w porównaniu z samą chemioterapią. W wydaniu wytycznych CSCO z 2021 r. cetuksymab jest rekomendowany jako ekspert klasy I w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego/przerzutowego HNSCC bez wskazań do operacji i radioterapii (dowód klasy 1A) oraz jako ekspert klasy II w monoterapii w leczeniu drugiego rzutu lub ratunkowym nawracającego/przerzutowego HNSCC bez wskazań do operacji i radioterapii (dane klasy 2A). W międzyczasie został zatwierdzony przez CFDA w lutym 2020 r. W połączeniu z chemioterapią platyną i fluorouracylem do leczenia pierwszego rzutu nawracającego / przerzutowego HNSCC i został pomyślnie objęty przez Medicare w listopadzie 2021 r. Jednak w badaniach nie donoszono o tym, czy cetuksymab zapewnia korzyść w zakresie przeżycia u pacjentów z miejscowo nawrotowym, resekcyjnym HNSCC.

Pomyślne opracowanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego receptora zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1) znacząco wpłynęło na leczenie HNSCC. U pacjentów z nieoperacyjnym, nawracającym lub przerzutowym HNSCC opornym na leczenie oparte na platynie, w badaniu KEYNOTE-040 porównano pembrolizumab ze schematem leczenia wybranym przez badacza (docetaksel, metotreksat lub cetuksymab), a w badaniu tym brakowało pierwszorzędowego punktu końcowego (poprawa przeżycia całkowitego z pembrolizumabem) w populacji, która miała być leczona (8,4 miesiąca w grupie leczonej pembrolizumabem [95% CI, 6,4 do 9,4] vs. 6,9 miesiąca [95% CI, 5,9 do 8,0] w grupie leczonej standardowo; współczynnik ryzyka zgonu , 0,80; 95% CI, 0,65 do 0,98; P=0,02). W badaniu CheckMate 141, w którym losowo przydzielono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej terapię opartą na platynie w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej odpowiednio niwolumab lub schemat wybrany przez badacza. Niwolumab poprawił całkowity czas przeżycia (7,5 miesiąca [95% CI, 5,5 do 9,1] vs. 5,1 miesiąca [95% CI, 4,0 do 6,0]; współczynnik ryzyka zgonu 0,70; 97,73% CI, 0,51 do 0,96; p=0,01), odsetek remisji (13,3% vs. 5,8%) i 6-miesięczny czas przeżycia bez progresji choroby (19,7% vs. 9,9%) oraz zmniejszenie częstości występowania poważnych działań niepożądanych (13,1% vs. 35,1%). Po ponad 2 latach obserwacji, korzyści z leczenia niwolumabem utrzymywały się u pacjentów (współczynnik ryzyka zgonu 0,68; 95% CI, 0,54 do 0,86; 24-miesięczne przeżycie całkowite, 16,9% vs. 6,0%). Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła w 2016 r. zarówno pembrolizumab, jak i niwolumab do leczenia drugiego rzutu zaawansowanego HNSCC, ponieważ umożliwiły one pacjentom osiągnięcie trwałej remisji i poprawę przeżycia. W badaniu KEYNOTE-048 882 pacjentów z wcześniej nieleczonym nawrotowym lub przerzutowym HNSCC zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej monoterapię pembrolizumabem, pembrolizumabem + chemioterapię (fluorouracyl i leki na bazie platyny) lub standardowy schemat leczenia składający się z fluorouracylu i leków na bazie platyny + cetuksymabu ( schemat w badaniu EXTREME), które potwierdziło, że w leczeniu pierwszego rzutu chorych na nieoperacyjnego nawrotowego lub rozsianego HNSCC pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią istotnie poprawia całkowity czas przeżycia w całej populacji, a sam pembrolizumab u chorych z CPS ≥ 1, w porównaniu z tradycyjnym schematem chemioterapii celowanej EXTREME oraz zatwierdzonym przez FDA pembrolizumabem do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego HNSCC w 2019 roku.

Obecnie w kilku badaniach zbadano immunoterapię i terapię ukierunkowaną na EGFR w terapii skojarzonej. Podstawowym uzasadnieniem przemawiającym za tymi terapiami skojarzonymi jest to, że te dwie terapie łączą różne mechanizmy immunologiczne i biologiczne nowotworu, które wzmacniają aktywność przeciwnowotworową; dobrze wiadomo, że terapia anty-PD-1 wzmacnia cytotoksyczne limfocyty T i promuje regresję nowotworu i odrzucenie immunologiczne. Natomiast przeciwciała anty-EGFR indukują cytotoksyczność zależną od przeciwciał i prowadzą do interakcji między komórkami odpornościowymi (w tym komórkami NK i komórkami dendrytycznymi). Ta interakcja może stymulować odporność komórkową specyficzną dla antygenu nowotworu i generować specyficzne dla antygenu odpowiedzi limfocytów T [12]. Zatem te dwie klasy leków mogą wywoływać przeciwnowotworowe efekty synergistyczne. W otwartym, wieloośrodkowym, wielokohortowym badaniu klinicznym II fazy, zastosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z cetuksymabem u 33 pacjentów z nieoperacyjnym, nawrotowym/przerzutowym HNSCC, którzy nie byli wcześniej leczeni pembrolizumabem i cetuksymabem, wykazało całkowity odsetek odpowiedzi wynoszący 45% po 6 miesiącach, podczas gdy mediana czasu trwania remisji u pacjentów ze skutecznym leczeniem osiągnęła 13,3 miesiąca, a dwie inne kohorty są obecnie rekrutowane, a wyniki nie zostały jeszcze opublikowane, co początkowo wskazuje, że połączenie immunoterapii i terapii ukierunkowanej na EGFR jest obiecujące u pacjentów z nawrotem/przerzutami HNSCC. Jednak ta metoda leczenia nie została zbadana u pacjentów z nawrotowym resekcyjnym HNSCC.

W otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym fazy II, pacjenci z miejscowo nawrotowym, resekcyjnym HNSCC byli leczeni niwolumabem, inhibitorem PD-1 i lirilumabem, inhibitorem KIR działającym na powierzchni komórek NK, w badaniu z podwójnym zwolnieniem, które miało zarejestrowano 54 pacjentów, ale ostatecznie zakwalifikowano tylko 28 pacjentów z powodu zaprzestania podaży lirilumabu. Badanie wykazało, że zakwalifikowani pacjenci osiągnęli odsetek remisji patologicznej na poziomie 43%, roczny DFS na poziomie 55,2%, 2-letni wskaźnik DFS na poziomie 64% i 2-letni wskaźnik OS na poziomie 80% u pacjentów, u których uzyskano patologiczną remisja, prawdopodobnie ograniczona przerwaniem włączenia do badania, która wykazała dobrą długoterminową skuteczność, chociaż nie osiągnięto głównego punktu końcowego badania.

JS001 lub toripalimab, najbardziej wiodący lek eksperymentalny firmy Juniper Biologics przeciwko różnym nowotworom złośliwym, to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 do wstrzykiwań, które zostało dopuszczone do obrotu przez chińską Państwową Administrację ds. Leków (NMPA) 17 grudnia 2018 r. JS001 ma wysokie powinowactwo wiązania i może lepiej konkurować z współzawodnictwem wiążącym PD-L1 i PD-L2 na komórkach nowotworowych, jednocześnie indukując endocytozę receptorów PD-1 i zmniejszając ekspresję PD-1 na powierzchni błony komórkowej. Wyniki zakończonych badań klinicznych toripalimabu w różnych nowotworach, w tym czerniaku złośliwym, raku nosogardzieli i płaskonabłonkowym raku przełyku, wykazały, że zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego były rzadkie i otrzymały pierwszą globalną warunkową zgodę w Chinach w dniu 17 grudnia 2018 r., do leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka, który był wcześniej niedostępny w terapii systemowej. W pojedynczych przypadkach wykazano doskonałą responsywność i dobrą tolerancję połączenia toripalimabu i chemioterapii jednoskładnikowej w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z R/M HNSCC w podeszłym wieku, podczas gdy jego rola terapeutyczna w R/M HNSCC pozostaje do zbadania.

Dlatego też, opierając się na danych z wcześniej opublikowanych badań terapii ukierunkowanej na EGFR połączonej z immunoterapią u pacjentów z nieoperacyjnym nawrotowym/przerzutowym HNSCC oraz wstępnych wyników skojarzenia PD-1 z inhibitorami KIR u pacjentów z miejscowo nawrotowym resekcyjnym HNSCC leczonych podwójnie wolnym terapii neoadiuwantowej, wysunęliśmy hipotezę, że cetuksymab w skojarzeniu z toripalimabem przed operacją ratunkową może przynieść korzyści tej populacji wysokiego ryzyka pacjentów z miejscowo nawracającym resekcyjnym HNSCC. To badanie jest pierwszym badaniem klinicznym terapii ukierunkowanej na EGFR w połączeniu z inhibitorem PD-1 w leczeniu neoadjuwantowym miejscowo nawracającego HNSCC nadającego się do resekcji w Chinach, co ma ogromne znaczenie naukowe i wartość kliniczną w badaniu pilnej potrzeby nowych terapii skojarzonych i nowych możliwości leczenia tej grupy wysokiego ryzyka pacjentów z miejscowo nawracającym resekcyjnym HNSCC i stworzenie podstaw do dalszych badań.