Toripalimab e cetuximab neoadiuvanti e adiuvanti in pazienti con carcinoma a cellule squamose recidivanti e resecabili della testa e del collo: uno studio prospettico, a braccio singolo, di fase II

Il cancro della testa e del collo è il sesto tumore più comune al mondo, con oltre 550.000 casi e 300.000 decessi in tutto il mondo ogni anno. oltre il 95% dei tumori della testa e del collo sono carcinomi a cellule squamose e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) danneggia e influenza l'aspetto dei pazienti e le funzioni fisiologiche, sensoriali e del linguaggio di base, influenzando così la loro qualità di vita. Ciò influisce sulla qualità della vita dei pazienti. A causa della difficoltà di diagnosi precoce, oltre il 60% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo risulta essere localmente avanzato e la prognosi del carcinoma della testa e del collo localmente avanzato è infausta, con fino al 60% dei pazienti che presentano recidiva locale e metastasi a distanza.

Attualmente, l'opzione terapeutica preferita per i pazienti con HNSCC resecabile localmente recidivante è quella di sottoporsi a chirurgia di salvataggio con o senza radioterapia locale postoperatoria basata su patologia, stadiazione e anamnesi di precedente radioterapia. Tuttavia, anche dopo aver ricevuto un trattamento aggressivo, almeno il 20% dei pazienti con HNSCC continua a sviluppare recidiva locale o metastasi a distanza. In studi precedenti, i tassi di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti con carcinoma squamoso della testa e del collo resecabile localmente, sottoposti a chirurgia di salvataggio, variavano dall'11% al 40%. Come migliorare la prognosi dei pazienti con HNSCC localmente recidivante e resecabile è un problema clinico urgente.

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è altamente espresso nel 90% dell'HNSCC e l'elevata espressione della proteina EGFR e l'elevato numero di copie del suo gene sono significativamente associati a prognosi infausta, sopravvivenza breve e aumento del rischio di metastasi nell'HNSCC. L'anticorpo monoclonale chimerico bloccante l'EGFR cetuximab è approvato dalla FDA per il trattamento di prima/seconda linea dell'HNSCC ricorrente/metastatico, non resecabile e migliora significativamente la sopravvivenza a lungo termine nell'HNSCC ricorrente/metastatico, non resecabile rispetto alla sola chemioterapia. Nell'edizione 2021 delle linee guida CSCO, cetuximab è raccomandato come esperto di Classe I in combinazione con la chemioterapia per il trattamento di prima linea dell'HNSCC ricorrente/metastatico senza indicazioni per chirurgia e radioterapia (evidenza di Classe 1A) e come esperto di Classe II in monoterapia per il trattamento di seconda linea o di salvataggio di HNSCC recidivante/metastatico senza indicazioni per chirurgia e radioterapia (evidenza di Classe 2A). Nel frattempo, è stato approvato dal CFDA nel febbraio 2020 in combinazione con la chemioterapia a base di platino e fluorouracile per il trattamento di prima linea dell'HNSCC ricorrente/metastatico ed è stato coperto con successo da Medicare nel novembre 2021. Tuttavia, negli studi non è stato riportato se cetuximab fornisca un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti con HNSCC resecabile localmente recidivante.

Il successo dello sviluppo degli inibitori del checkpoint immunitario del recettore della morte programmata 1 (PD-1) ha avuto un impatto significativo sul trattamento dell'HNSCC. Nei pazienti con HNSCC non resecabile ricorrente o metastatico resistente alla terapia a base di platino, KEYNOTE-040 ha confrontato pembrolizumab con il regime di trattamento scelto dallo sperimentatore (docetaxel, metotrexato o cetuximab) e questo studio è stato appena al di sotto dell'endpoint primario (miglioramento della sopravvivenza globale con pembrolizumab) nella popolazione intent-to-treat (8,4 mesi nel gruppo pembrolizumab [95% CI, da 6,4 a 9,4] vs. 6,9 mesi [95% CI, da 5,9 a 8,0] nel gruppo di trattamento standard; rapporto di rischio per morte , 0,80; IC 95%, da 0,65 a 0,98; P=0,02). Nello studio CheckMate 141, che ha randomizzato i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia a base di platino in un rapporto 2:1 per ricevere rispettivamente nivolumab o un regime a scelta dello sperimentatore. Nivolumab ha migliorato la sopravvivenza globale (7,5 mesi [95% CI, da 5,5 a 9,1] vs. 5,1 mesi [95% CI, da 4,0 a 6,0]; hazard ratio per morte, 0,70; 97,73% CI, da 0,51 a 0,96; P=0,01), tasso di remissione (13,3% vs. 5,8%) e sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (19,7% vs. 9,9%) e ha ridotto l'incidenza di eventi avversi gravi (13,1% vs. 35,1%). Dopo più di 2 anni di follow-up, per i pazienti è rimasto un beneficio in termini di sopravvivenza del trattamento con nivolumab (hazard ratio per morte, 0,68; 95% CI, da 0,54 a 0,86; sopravvivenza globale a 24 mesi, 16,9% vs. 6,0%). La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato sia pembrolizumab che nivolumab nel 2016 per il trattamento di seconda linea dell'HNSCC avanzato perché hanno consentito ai pazienti di ottenere remissioni durevoli e una migliore sopravvivenza. Nello studio KEYNOTE-048, 882 pazienti con HNSCC ricorrente o metastatico non trattato in precedenza sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia, Pembrolizumab + chemioterapia (agenti a base di fluorouracile e platino) o il regime di trattamento standard di fluorouracile e agenti a base di platino + cetuximab. il regime nello studio EXTREME), che ha confermato che nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC non resecabile ricorrente o metastatico, pembrolizumab in combinazione con chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale nella popolazione totale e pembrolizumab da solo in quelli con CPS ≥ 1, rispetto con il tradizionale regime EXTREME di chemioterapia mirata e la FDA ha approvato pembrolizumab per il trattamento di prima linea dell'HNSCC avanzato nel 2019.

Attualmente, l'immunoterapia e la terapia mirata all'EGFR per la terapia di combinazione sono state esplorate in diversi studi. La logica di base a sostegno di queste terapie combinate è che le due terapie combinano diversi meccanismi immunologici e biologici tumorali che migliorano l'attività antitumorale; è ben noto che la terapia anti-PD-1 migliora i linfociti T citotossici e promuove la regressione del tumore e il rigetto immunitario. Al contrario, gli anticorpi anti-EGFR inducono citotossicità anticorpo-dipendente e portano a interazioni tra le cellule immunitarie (comprese le cellule natural killer e le cellule dendritiche). Questa interazione può stimolare l'immunità cellulare antigene-specifica del tumore e generare risposte dei linfociti T antigene-specifici [12]. Pertanto, le due classi di farmaci possono produrre effetti sinergici antitumorali. In uno studio clinico di fase II in aperto, multicentrico e multicoorte, l'applicazione di pembrolizumab in combinazione con cetuximab in 33 pazienti con HNSCC recidivante/metastatico non resecabile non precedentemente trattati con pembrolizumab e cetuximab ha mostrato un tasso di risposta globale del 45% a 6 mesi, mentre la durata mediana della remissione nei pazienti con trattamento efficace ha raggiunto i 13,3 mesi e altre due coorti sono attualmente in fase di reclutamento e i risultati non sono ancora stati pubblicati, mostrando inizialmente che la combinazione di immunoterapia e terapia mirata all'EGFR è promettente nei pazienti con recidiva/metastatica HNSCC. Tuttavia, questa modalità di trattamento non è stata esplorata nei pazienti con HNSCC resecabile recidivante.

In uno studio clinico di fase II in aperto, multicentrico, a braccio singolo, i pazienti con HNSCC resecabile localmente recidivato sono stati trattati con l'inibitore PD-1 nivolumab e l'inibitore KIR della molecola di superficie delle cellule NK Lirilumab in uno studio a doppia esenzione che avrebbe dovuto arruolare 54 pazienti, ma alla fine solo 28 soggetti sono stati arruolati a causa dell'interruzione della fornitura di Lirilumab. Lo studio ha rilevato che i pazienti arruolati hanno raggiunto un tasso di remissione patologica del 43%, un tasso di DFS a un anno del 55,2% e un tasso di DFS a 2 anni del 64% e un tasso di OS a 2 anni dell'80% nei soggetti che hanno raggiunto remissione, possibilmente limitata dall'interruzione dell'arruolamento nello studio, che ha mostrato una buona efficacia a lungo termine sebbene l'endpoint primario dello studio non sia stato raggiunto.

JS001 o toripalimab, il principale farmaco sperimentale di Juniper Biologics contro vari tumori maligni, è un anticorpo monoclonale iniettabile anti-PD-1 umanizzato ricombinante che è stato approvato per la commercializzazione dalla State Drug Administration (NMPA) della Cina il 17 dicembre 2018.JS001 ha un'elevata affinità di legame e può competere meglio con la competizione di legame PD-L1 e PD-L2 sulle cellule tumorali, inducendo l'endocitosi dei recettori PD-1 e riducendo l'espressione di PD-1 sulla superficie della membrana cellulare. I risultati degli studi clinici completati su toripalimab in una varietà di tumori, tra cui il melanoma maligno, il carcinoma nasofaringeo e il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, hanno mostrato che gli eventi avversi immuno-correlati erano rari e hanno ricevuto la prima approvazione condizionale globale in Cina il 17 dicembre 2018, per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico che in precedenza non era disponibile per la terapia sistemica. Casi individuali hanno mostrato un'eccellente risposta e una buona tollerabilità della combinazione di toripalimab e chemioterapia a singolo agente nel trattamento di prima linea dell'HNSCC R/M anziano, mentre il suo ruolo terapeutico nell'HNSCC R/M resta da studiare.

Pertanto, sulla base dei dati di studi precedentemente riportati sulla terapia mirata all'EGFR combinata con l'immunoterapia in pazienti con HNSCC recidivante/metastatico non resecabile e sui risultati preliminari di PD-1 in combinazione con inibitori KIR in pazienti con HNSCC resecabile localmente recidivante trattati con doppio trattamento libero terapia neoadiuvante, abbiamo ipotizzato che cetuximab in combinazione con toripalimab prima dell'intervento chirurgico di salvataggio potrebbe beneficiare di questa popolazione ad alto rischio di pazienti con HNSCC resecabile localmente recidivante. Questo studio è il primo studio clinico sulla terapia mirata all'EGFR combinata con l'inibitore PD-1 per il trattamento neoadiuvante dell'HNSCC resecabile localmente ricorrente in Cina, che ha un grande significato scientifico e valore clinico nell'esplorare l'urgente necessità di nuove terapie combinate e nuove opzioni terapeutiche per questo gruppo di pazienti ad alto rischio con HNSCC resecabile localmente ricorrente e ponendo le basi per studi successivi.