Neoadjuvante en adjuvante toripalimab en cetuximab bij patiënten met recidiverend, resectabel plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied: een prospectieve, eenarmige fase II-studie

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende vorm van kanker ter wereld, met meer dan 550.000 gevallen en 300.000 sterfgevallen wereldwijd per jaar. meer dan 95% van de hoofd-halskankers zijn plaveiselcelcarcinomen, en het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC) beschadigt en tast het uiterlijk en de basale fysiologische, sensorische en spraakfuncties van de patiënt aan, waardoor hun kwaliteit van leven wordt aangetast. Dit tast de kwaliteit van leven van patiënten aan. Vanwege de moeilijkheid van vroege opsporing, blijkt meer dan 60% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de hals lokaal gevorderd te zijn, en de prognose van lokaal gevorderde hoofd-halskanker is slecht, waarbij tot 60% van de patiënten een lokaal recidief ervaart en metastasen op afstand.

Momenteel is de geprefereerde behandelingsoptie voor patiënten met lokaal recidiverend resectabel HNSCC het ondergaan van een salvage-operatie met of zonder postoperatieve lokale radiotherapie op basis van pathologie, stadiëring en voorgeschiedenis van eerdere radiotherapie. Maar zelfs na een agressieve behandeling ontwikkelt ten minste 20% van de patiënten met HNSCC nog steeds een lokaal recidief of metastasen op afstand. In eerdere studies varieerden de vijfjaarsoverlevingspercentages van patiënten met lokaal recidiverend, resectabel plaveiselcarcinoom van het hoofd en de nek die een bergingsoperatie ondergingen van 11% tot 40%. Het verbeteren van de prognose van patiënten met lokaal recidiverende, resectabele HNSCC is een urgent klinisch probleem.

De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) komt sterk tot expressie in 90% van de HNSCC, en hoge expressie van EGFR-eiwit en een groot aantal kopieën van het gen zijn significant geassocieerd met een slechte prognose, korte overleving en verhoogd risico op metastase bij HNSCC. Het chimere EGFR-blokkerende monoklonale antilichaam cetuximab is goedgekeurd door de FDA voor de eerste-/tweedelijnsbehandeling van recidiverende/gemetastaseerde, inoperabele HNSCC en verbetert de langetermijnoverleving significant bij recidiverende/gemetastaseerde, inoperabele HNSCC in vergelijking met alleen chemotherapie. In de 2021-editie van de CSCO-richtlijnen wordt cetuximab aanbevolen als Klasse I-expert in combinatie met chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van recidief/gemetastaseerd HNSCC zonder indicatie voor chirurgie en radiotherapie (Klasse 1A-bewijs), en als Klasse II-expert bij single-agent gebruik voor de tweedelijns- of salvagebehandeling van recidiverende/gemetastaseerde HNSCC zonder indicaties voor chirurgie en radiotherapie (Klasse 2A-bewijs). Ondertussen werd het in februari 2020 goedgekeurd door de CFDA in combinatie met platina- en fluorouracil-chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van recidiverende/gemetastaseerde HNSCC, en werd het in november 2021 met succes gedekt door Medicare. Of cetuximab een overlevingsvoordeel biedt bij patiënten met lokaal recidiverende, resectabele HNSCC is echter niet gerapporteerd in onderzoeken.

De succesvolle ontwikkeling van geprogrammeerde doodreceptor 1 (PD-1) immuuncontrolepuntremmers heeft een aanzienlijke invloed gehad op de behandeling van HNSCC. Bij patiënten met inoperabel recidiverend of gemetastaseerd HNSCC dat resistent is tegen op platina gebaseerde therapie, vergeleek KEYNOTE-040 pembrolizumab met het door de onderzoeker gekozen behandelingsregime (docetaxel, methotrexaat of cetuximab), en deze studie haalde net niet het primaire eindpunt (verbeterde algehele overleving). met pembrolizumab) in de intention-to-treat-populatie (8,4 maanden in de pembrolizumab-groep [95% BI, 6,4 tot 9,4] vs. 6,9 maanden [95% BI, 5,9 tot 8,0] in de standaardbehandelingsgroep; risicoratio voor overlijden , 0,80; 95% BI, 0,65 tot 0,98; P=0,02). In de CheckMate 141-studie werden patiënten die eerder op platina gebaseerde therapie hadden gekregen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd om respectievelijk nivolumab of een regime naar keuze van de onderzoeker te krijgen. Nivolumab verbeterde de algehele overleving (7,5 maanden [95% BI, 5,5 tot 9,1] vs. 5,1 maanden [95% BI, 4,0 tot 6,0]; hazard ratio voor overlijden, 0,70; 97,73% BI, 0,51 tot 0,96; P=0,01), remissiepercentage (13,3% vs. 5,8%) en 6 maanden progressievrije overleving (19,7% vs. 9,9%), en verminderde de incidentie van ernstige bijwerkingen (13,1% vs. 35,1%). Na meer dan 2 jaar follow-up bleef een overlevingsvoordeel van behandeling met nivolumab bestaan ​​voor patiënten (hazard ratio voor overlijden, 0,68; 95% BI, 0,54 tot 0,86; totale overleving na 24 maanden, 16,9% vs. 6,0%). De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde in 2016 zowel pembrolizumab als nivolumab goed voor tweedelijnsbehandeling van gevorderd HNSCC omdat ze patiënten in staat stelden duurzame remissies te bereiken en de overleving te verbeteren. In het KEYNOTE-048-onderzoek werden 882 patiënten met niet eerder behandeld recidiverend of gemetastaseerd HNSCC gerandomiseerd om ofwel pembrolizumab als monotherapie, pembrolizumab + chemotherapie (fluorouracil en op platina gebaseerde middelen) of het standaardbehandelingsregime van fluorouracil en op platina gebaseerde middelen + cetuximab ( het regime in het EXTREME-onderzoek), dat bevestigde dat pembrolizumab in combinatie met chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met inoperabel recidiverend of gemetastaseerd HNSCC de algehele overleving van de totale populatie aanzienlijk verbeterde, en pembrolizumab alleen bij degenen met CPS ≥ 1, in vergelijking met met het traditionele EXTREME-regime van gerichte chemotherapie, en de FDA keurde pembrolizumab in 2019 goed voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd HNSCC.

Momenteel zijn immunotherapie en op EGFR gerichte therapie voor combinatietherapie in verschillende onderzoeken onderzocht. De grondgedachte die deze combinatietherapieën ondersteunt, is dat de twee therapieën verschillende immunologische en tumorbiologische mechanismen combineren die de antitumoractiviteit versterken; het is algemeen bekend dat anti-PD-1-therapie cytotoxische T-lymfocyten versterkt en tumorregressie en immuunafstoting bevordert. Daarentegen induceren anti-EGFR-antilichamen antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit en leiden ze tot interacties tussen immuuncellen (waaronder natural killer-cellen en dendritische cellen). Deze interactie kan tumorantigeenspecifieke cellulaire immuniteit stimuleren en antigeenspecifieke T-lymfocytenreacties genereren [12]. Aldus kunnen de twee klassen geneesmiddelen synergetische antitumoreffecten veroorzaken. In een open-label, multicenter, multicohort fase II klinisch onderzoek toonde de toepassing van pembrolizumab in combinatie met cetuximab bij 33 patiënten met inoperabel recidiverend/gemetastaseerd HNSCC die niet eerder waren behandeld met pembrolizumab en cetuximab een algemeen responspercentage van 45% na 6 maanden. terwijl de mediane duur van remissie bij patiënten met een effectieve behandeling 13,3 maanden bereikte, en twee andere cohorten momenteel aan het rekruteren zijn en de resultaten nog niet zijn gepubliceerd, waaruit aanvankelijk blijkt dat de combinatie van immunotherapie en op EGFR gerichte therapie veelbelovend is bij patiënten met recidiverende/gemetastaseerde HNSCC. Deze behandelingsmodaliteit is echter niet onderzocht bij patiënten met recidiverend resectabel HNSCC.

In een open-label, multicenter, enkelarmig klinisch fase II-onderzoek werden patiënten met lokaal gerecidiveerd resectabel HNSCC behandeld met de PD-1-remmer nivolumab en de NK-celoppervlaktemolecule KIR-remmer Lirilumab in een onderzoek met dubbele vrijstelling waarvan werd verwacht dat het 54 patiënten ingeschreven, maar slechts 28 proefpersonen werden uiteindelijk ingeschreven vanwege stopzetting van de levering van lirilumab. Uit de studie bleek dat de ingeschreven patiënten een pathologische remissie bereikten van 43%, een eenjarige ziektevrije overleving van 55,2%, een tweejarige ziektevrije overleving van 64% en een tweejarige OS van 80% bij proefpersonen die pathologische remissie bereikten. remissie, mogelijk beperkt door stopzetting van de deelname aan het onderzoek, wat goede werkzaamheid op de lange termijn heeft aangetoond hoewel het primaire eindpunt van het onderzoek niet werd bereikt.

JS001 of toripalimab, het meest toonaangevende onderzoeksgeneesmiddel van Juniper Biologics tegen verschillende maligniteiten, is een recombinant gehumaniseerd anti-PD-1 injecteerbaar monoklonaal antilichaam dat op 17 december 2018 door de State Drug Administration (NMPA) van China werd goedgekeurd voor marketing.JS001 heeft een hoge bindingsaffiniteit en kan beter concurreren met PD-L1- en PD-L2-bindingscompetitie op tumorcellen, terwijl endocytose van PD-1-receptoren wordt geïnduceerd en PD-1-expressie op het celmembraanoppervlak wordt verminderd. Resultaten van voltooide klinische onderzoeken met toripalimab bij verschillende soorten kanker, waaronder kwaadaardig melanoom, nasofarynxcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, toonden aan dat immuungerelateerde bijwerkingen zeldzaam waren en kregen de eerste wereldwijde voorwaardelijke goedkeuring in China op 17 december 2018. voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat voorheen niet beschikbaar was voor systemische therapie. In individuele gevallen is gebleken dat de combinatie van toripalimab en chemotherapie als monotherapie uitstekend reageert en goed wordt verdragen bij de eerstelijnsbehandeling van oudere R/M HNSCC, terwijl de therapeutische rol ervan bij R/M HNSCC nog moet worden onderzocht.

Daarom, op basis van de gegevens van eerder gerapporteerde studies van op EGFR gerichte therapie gecombineerd met immunotherapie bij patiënten met inoperabel recidiverend/gemetastaseerd HNSCC en de voorlopige resultaten van PD-1 gecombineerd met KIR-remmers bij patiënten met lokaal recidiverend resectabel HNSCC behandeld met dubbelvrij neoadjuvante therapie veronderstelden we dat cetuximab in combinatie met toripalimab voorafgaand aan een salvage-operatie baat zou kunnen hebben bij deze hoogrisicopopulatie van patiënten met lokaal recidiverend resectabel HNSCC. Deze studie is de eerste klinische studie van op EGFR gerichte therapie gecombineerd met PD-1-remmer voor de neoadjuvante behandeling van lokaal recidiverende resectabele HNSCC in China, wat van groot wetenschappelijk belang en klinische waarde is bij het onderzoeken van de dringende behoefte aan nieuwe combinatietherapieën en nieuwe behandelingsopties voor deze risicogroep van patiënten met lokaal recidiverende resectabele HNSCC, en de basis leggen voor vervolgstudies.