Neoadjuvantti ja adjuvantti toripalimabi ja setuksimabi potilailla, joilla on uusiutuva, resekoitava pään ja kaulan levyepiteelisyöpä: tuleva, yhden käden, vaiheen II tutkimus

Pään ja kaulan syöpä on kuudenneksi yleisin syöpä maailmassa, yli 550 000 ilmaantuvuutta ja 300 000 kuolemaa maailmanlaajuisesti vuosittain. yli 95 % pään ja kaulan syövistä on okasolusyöpää, ja pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) vahingoittaa ja vaikuttaa potilaiden ulkonäköön sekä fysiologisiin, aisti- ja puhetoimintoihin ja siten heikentää heidän elämänlaatuaan. Tämä vaikuttaa potilaiden elämänlaatuun. Varhaisen havaitsemisen vaikeuden vuoksi yli 60 %:lla pään ja kaulan levyepiteelisyöpäpotilaista on paikallisesti edennyt, ja paikallisesti edenneen pään ja kaulan syövän ennuste on huono, ja jopa 60 %:lla potilaista uusiutuu paikallisesti. ja kaukainen etäpesäke.

Tällä hetkellä ensisijainen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on paikallisesti uusiutuva resekoitava HNSCC, on pelastusleikkaus joko postoperatiivisen paikallisen sädehoidon kanssa tai ilman sitä patologian, vaiheen ja aiemman sädehoidon historian perusteella. Kuitenkin jopa aggressiivisen hoidon jälkeen vähintään 20 %:lle HNSCC-potilaista kehittyy edelleen paikallisia uusiutumista tai etäpesäkkeitä. Aiemmissa tutkimuksissa niiden potilaiden viiden vuoden eloonjäämisluvut, joilla oli paikallisesti uusiutuva, resekoitavissa oleva pään ja kaulan levyepiteelisyöpä, joille tehtiin pelastusleikkaus, vaihteli 11–40 %. Paikallisesti uusiutuva, resekoitavissa oleva HNSCC-potilaiden ennusteen parantaminen on kiireellinen kliininen ongelma.

Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) ilmentyy voimakkaasti 90 %:ssa HNSCC:stä, ja EGFR-proteiinin korkea ilmentyminen ja sen geenin korkea kopiomäärä liittyvät merkittävästi huonoon ennusteeseen, lyhyeen eloonjäämiseen ja lisääntyneeseen metastaasiriskiin HNSCC:ssä. FDA on hyväksynyt kimeerisen EGFR:ää estävän monoklonaalisen vasta-aineen setuksimabin toistuvan/metastaattisen, leikkaamattoman HNSCC:n ensimmäisen/toisen linjan hoitoon, ja se parantaa merkittävästi pitkän aikavälin eloonjäämistä uusiutuvassa/metastaattisessa, leikkaamattomassa HNSCC:ssä verrattuna pelkkään kemoterapiaan. Vuoden 2021 CSCO-ohjeiden painoksessa setuksimabia suositellaan luokan I asiantuntijaksi yhdessä kemoterapian kanssa uusiutuvan/metastaattisen HNSCC:n ensilinjan hoitoon ilman leikkauksen ja sädehoidon indikaatioita (luokan 1A näyttö) sekä luokan II asiantuntijana. Yksittäisenä lääkkeenä toistuvan/metastaattisen HNSCC:n toisen linjan tai pelastushoitoon ilman leikkauksen ja sädehoidon indikaatioita (luokan 2A näyttö). Sillä välin CFDA hyväksyi sen helmikuussa 2020 yhdessä platina- ja fluorourasiilikemoterapian kanssa toistuvan/metastaattisen HNSCC:n ensilinjan hoitoon, ja Medicare kattoi sen menestyksekkäästi marraskuussa 2021. Tutkimuksissa ei kuitenkaan ole raportoitu, parantaako setuksimabi eloonjäämistä potilailla, joilla on paikallisesti uusiutuva, resekoitavissa oleva HNSCC.

Ohjelmoidun kuolemanreseptori 1:n (PD-1) immuunitarkastuspisteestäjien onnistunut kehittäminen on vaikuttanut merkittävästi HNSCC:n hoitoon. KEYNOTE-040 vertaili pembrolitsumabia tutkijan valitsemaan hoito-ohjelmaan (doketakseli, metotreksaatti tai setuksimabi) potilailla, joilla oli ei-leikkaus uusiutuva tai metastaattinen HNSCC, joka oli resistentti platinapohjaiselle hoidolle. pembrolitsumabin kanssa) hoitoa saaneessa populaatiossa (8,4 kuukautta pembrolitsumabiryhmässä [95 % CI, 6,4 - 9,4] vs. 6,9 kuukautta [95 % CI, 5,9 - 8,0] standardihoitoryhmässä; kuoleman riskisuhde 0,80; 95 % CI, 0,65 - 0,98; P = 0,02). CheckMate 141 -tutkimuksessa, jossa satunnaistettiin potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin platinapohjaista hoitoa suhteessa 2:1 joko nivolumabiin tai tutkijan valitsemaan hoito-ohjelmaan. Nivolumabi paransi kokonaiseloonjäämistä (7,5 kuukautta [95 % CI, 5,5 - 9,1] vs. 5,1 kuukautta [95 % CI, 4,0 - 6,0]; kuoleman riskisuhde 0,70; 97,73 % CI, 0,51 - 0,96; P = 0,01). remissioaste (13,3 % vs. 5,8 %) ja 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjääminen (19,7 % vs. 9,9 %) ja vähensivät vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuutta (13,1 % vs. 35,1 %). Yli 2 vuoden seurannan jälkeen nivolumabihoidon eloonjäämishyöty säilyi potilailla (kuoleman riskisuhde 0,68; 95 % luottamusväli 0,54 - 0,86; 24 kuukauden kokonaiseloonjäämisaika 16,9 % vs. 6,0 %). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sekä pembrolitsumabin että nivolumabin vuonna 2016 pitkälle edenneen HNSCC:n toisen linjan hoitoon, koska niiden avulla potilaat saavuttivat kestäviä remissioita ja paransivat eloonjäämistä. KEYNOTE-048-tutkimuksessa 882 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton uusiutuva tai metastaattinen HNSCC, satunnaistettiin saamaan joko pembrolitsumabimonoterapiaa, pembrolitsumabi + kemoterapiaa (fluorourasiili- ja platinapohjaiset aineet) tai fluorourasiilin ja platinapohjaisten aineiden (cetuximab + cetuximab) tavanomaista hoito-ohjelmaa. EXTREME-tutkimuksen hoito-ohjelma), joka vahvisti, että pembrolitsumabi yhdistettynä solunsalpaajahoitoon paransi merkittävästi kokonaiseloonjäämistä koko populaatiossa ja pembrolitsumabi yksinään potilailla, joilla oli CPS ≥ 1 verrattuna. perinteisellä kohdistetulla kemoterapialla EXTREME-ohjelmalla, ja FDA hyväksyi pembrolitsumabin edistyneen HNSCC:n ensilinjan hoitoon vuonna 2019.

Tällä hetkellä immunoterapiaa ja EGFR-kohdennettua hoitoa yhdistelmähoidossa on tutkittu useissa tutkimuksissa. Näitä yhdistelmähoitoja tukeva perussyy on se, että näissä kahdessa terapiassa yhdistyvät erilaiset immunologiset ja kasvainbiologiset mekanismit, jotka tehostavat kasvainten vastaista aktiivisuutta; on hyvin tunnettua, että anti-PD-1-hoito lisää sytotoksisia T-lymfosyyttejä ja edistää kasvaimen regressiota ja immuunihyljintää. Sitä vastoin anti-EGFR-vasta-aineet indusoivat vasta-aineriippuvaista sytotoksisuutta ja johtavat vuorovaikutuksiin immuunisolujen välillä (mukaan lukien luonnolliset tappajasolut ja dendriittisolut). Tämä vuorovaikutus voi stimuloida kasvainantigeenispesifistä soluimmuniteettia ja tuottaa antigeenispesifisiä T-lymfosyyttivasteita [12]. Siten nämä kaksi lääkeryhmää voivat tuottaa kasvainten vastaisia ​​synergistisiä vaikutuksia. Avoimessa, monikeskus-, monikohorttitutkimuksessa, faasin II kliinisessä tutkimuksessa pembrolitsumabin ja setuksimabin yhdistelmä 33 potilaalla, joilla oli ei-leikkauskelpoinen uusiutuva/metastaattinen HNSCC, joita ei ole aiemmin hoidettu pembrolitsumabilla ja setuksimabilla, kokonaisvasteprosentti oli 45 % kuuden kuukauden kohdalla. kun taas tehokkaan hoidon saaneiden potilaiden remission mediaanikesto oli 13,3 kuukautta, ja kahta muuta kohorttia rekrytoidaan parhaillaan, eikä tuloksia ole vielä julkaistu, mikä alun perin osoitti, että immunoterapian ja EGFR:ään kohdistetun hoidon yhdistelmä on lupaava potilailla, joilla on uusiutunut/metastaattinen hoito. HNSCC. Tätä hoitomuotoa ei ole kuitenkaan tutkittu potilailla, joilla on uusiutunut resekoitava HNSCC.

Avoimessa, monikeskustutkimuksessa, yksihaaraisessa faasin II kliinisessä tutkimuksessa potilaita, joilla oli paikallisesti relapsoitunut resekoitava HNSCC, hoidettiin PD-1-estäjillä nivolumabilla ja NK-solujen pintamolekyylin KIR-estäjillä Lirilumabilla kaksoispoikkeustutkimuksessa, jonka odotettiin mukaan 54 potilasta, mutta lopulta vain 28 koehenkilöä otettiin mukaan lirilumabin hoidon lopettamisen vuoksi. Tutkimuksessa havaittiin, että tutkimukseen otetut potilaat saavuttivat patologisen remissioasteen 43 %, yhden vuoden DFS:n 55,2 % ja 2 vuoden DFS:n 64 % ja 2 vuoden OS:n 80 % potilailla, jotka saavuttivat patologisen remissio, jota mahdollisesti rajoittaa tutkimukseen osallistumisen keskeyttäminen, mikä on osoittanut hyvää pitkäaikaista tehoa, vaikka tutkimuksen ensisijaista päätetapahtumaa ei saavutettu.

JS001 eli toripalimabi, Juniper Biologicsin johtavin tutkimuslääke erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia vastaan, on rekombinantti humanisoitu anti-PD-1 injektoitava monoklonaalinen vasta-aine, jonka Kiinan valtion lääkevirasto (NMPA) hyväksyi markkinoitavaksi 17.12.2018.JS001 Sillä on korkea sitoutumisaffiniteetti ja se voi kilpailla paremmin PD-L1- ja PD-L2-sitoutumiskilpailun kanssa kasvainsoluissa, samalla kun se indusoi PD-1-reseptorien endosytoosia ja vähentää PD-1:n ilmentymistä solukalvon pinnalla. Tulokset päättyneistä kliinisistä toripalimabin tutkimuksista useissa eri syöpissä, mukaan lukien pahanlaatuinen melanooma, nenänielun syöpä ja ruokatorven okasolusyöpä, osoittivat, että immuunipuolustukseen liittyvät haittatapahtumat olivat harvinaisia ​​ja saivat ensimmäisen maailmanlaajuisen ehdollisen hyväksynnän Kiinassa 17. joulukuuta 2018. ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen melanooman hoitoon, jota ei aiemmin ollut saatavilla systeemiseen hoitoon. Yksittäiset tapaukset ovat osoittaneet toripalimabin ja yhden aineen kemoterapian yhdistelmän erinomaista vastetta ja hyvää siedettävyyttä iäkkäiden R/M HNSCC:n ensilinjan hoidossa, kun taas sen terapeuttinen rooli R/M HNSCC:ssä on vielä tutkimatta.

Siksi, perustuen aiemmin raportoituihin tutkimuksiin EGFR-kohdennettua hoitoa yhdistettynä immunoterapian kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton uusiutuva/metastaattinen HNSCC, ja alustavat tulokset PD-1:stä yhdistettynä KIR-estäjiin potilailla, joilla on paikallisesti uusiutuva resekoitava HNSCC, joita hoidettiin kaksoisvapaalla neoadjuvanttihoidon yhteydessä oletimme, että setuksimabi yhdessä toripalimabin kanssa ennen pelastusleikkausta voisi hyötyä tälle suuren riskin potilaille, joilla on paikallisesti toistuva resekoitava HNSCC. Tämä tutkimus on ensimmäinen kliininen tutkimus EGFR-kohdennetusta hoidosta yhdistettynä PD-1-estäjään paikallisesti toistuvan resekoitavissa olevan HNSCC:n neoadjuvanttihoitoon Kiinassa, jolla on suuri tieteellinen merkitys ja kliininen arvo tutkittaessa kiireellistä tarvetta uusille yhdistelmähoitoille ja hoitovaihtoehdot tälle suuren riskin potilasryhmälle, joilla on paikallisesti toistuva resekoitava HNSCC, ja luovat perustan myöhemmille tutkimuksille.