Toripalimab y cetuximab neoadyuvantes y adyuvantes en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resecable recidivante: un estudio prospectivo de fase II de un solo brazo

El cáncer de cabeza y cuello es el sexto cáncer más común en el mundo, con más de 550 000 incidencias y 300 000 muertes en todo el mundo cada año. más del 95% de los cánceres de cabeza y cuello son carcinomas de células escamosas, y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) daña y afecta la apariencia y las funciones fisiológicas, sensoriales y del habla básicas de los pacientes, lo que afecta su calidad de vida. Esto afecta la calidad de vida de los pacientes. Debido a la dificultad de la detección temprana, más del 60 % de los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se encuentran localmente avanzados, y el pronóstico del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado es malo, con hasta un 60 % de pacientes que experimentan recurrencia local. y metástasis a distancia.

Actualmente, la opción de tratamiento preferida para los pacientes con HNSCC resecable localmente recurrente es someterse a una cirugía de rescate con o sin radioterapia local posoperatoria según la patología, la estadificación y los antecedentes de radioterapia previa. Sin embargo, incluso después de recibir un tratamiento agresivo, al menos el 20% de los pacientes con HNSCC todavía desarrollan recurrencia local o metástasis a distancia. En estudios anteriores, las tasas de supervivencia a cinco años de los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente recidivante y resecable que se sometieron a una cirugía de rescate oscilaron entre el 11 % y el 40 %. Cómo mejorar el pronóstico de los pacientes con HNSCC localmente recurrente y resecable es un problema clínico urgente.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa en gran medida en el 90% de HNSCC, y la alta expresión de la proteína EGFR y el alto número de copias de su gen se asocian significativamente con un mal pronóstico, una supervivencia corta y un mayor riesgo de metástasis en HNSCC. El cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico bloqueador de EGFR, está aprobado por la FDA para el tratamiento de primera/segunda línea del HNSCC recurrente/metastásico no resecable y mejora significativamente la supervivencia a largo plazo en el HNSCC recurrente/metastásico no resecable en comparación con la quimioterapia sola. En la edición de 2021 de las guías CSCO, se recomienda cetuximab como experto Clase I en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del HNSCC recurrente/metastásico sin indicaciones de cirugía y radioterapia (evidencia Clase 1A), y como experto Clase II en uso como agente único para el tratamiento de rescate o de segunda línea del HNSCC recurrente/metastásico sin indicaciones de cirugía y radioterapia (clase de evidencia 2A). Mientras tanto, fue aprobado por la CFDA en febrero de 2020 en combinación con platino y quimioterapia con fluorouracilo para el tratamiento de primera línea del HNSCC recurrente/metastásico, y fue cubierto con éxito por Medicare en noviembre de 2021. Sin embargo, no se ha informado en los estudios si cetuximab proporciona un beneficio de supervivencia en pacientes con HNSCC localmente recurrente y resecable.

El desarrollo exitoso de los inhibidores del punto de control inmunitario del receptor de muerte programada 1 (PD-1) ha tenido un impacto significativo en el tratamiento del HNSCC. En pacientes con HNSCC recurrente o metastásico irresecable resistente a la terapia basada en platino, KEYNOTE-040 comparó pembrolizumab con el régimen de tratamiento elegido por el investigador (docetaxel, metotrexato o cetuximab), y este ensayo estuvo justo por debajo del criterio principal de valoración (supervivencia general mejorada). con pembrolizumab) en la población por intención de tratar (8,4 meses en el grupo de pembrolizumab [IC del 95 %, 6,4 a 9,4] frente a 6,9 meses [IC del 95 %, 5,9 a 8,0] en el grupo de tratamiento estándar; índice de riesgo de muerte , 0,80; IC del 95 %, 0,65 a 0,98; P = 0,02). En el ensayo CheckMate 141, que asignó al azar a pacientes que habían recibido tratamiento previo basado en platino en una proporción de 2:1 para recibir nivolumab o un régimen elegido por el investigador, respectivamente. Nivolumab mejoró la supervivencia general (7,5 meses [IC del 95 %, de 5,5 a 9,1] frente a 5,1 meses [IC del 95 %, de 4,0 a 6,0]; índice de riesgo de muerte, 0,70; IC del 97,73 %, de 0,51 a 0,96; P=0,01), tasa de remisión (13,3 % frente a 5,8 %) y supervivencia libre de progresión a los 6 meses (19,7 % frente a 9,9 %) y redujo la incidencia de eventos adversos graves (13,1 % frente a 35,1 %). Después de más de 2 años de seguimiento, se mantuvo un beneficio de supervivencia del tratamiento con nivolumab para los pacientes (razón de riesgo de muerte, 0,68; IC del 95 %, 0,54 a 0,86; supervivencia general a los 24 meses, 16,9 % frente a 6,0 %). La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó tanto pembrolizumab como nivolumab en 2016 para el tratamiento de segunda línea del HNSCC avanzado porque permitieron a los pacientes lograr remisiones duraderas y mejorar la supervivencia. En el estudio KEYNOTE-048, 882 pacientes con HNSCC recurrente o metastásico sin tratamiento previo fueron aleatorizados para recibir monoterapia con pembrolizumab, pembrolizumab + quimioterapia (fluorouracilo y agentes basados ​​en platino) o el régimen de tratamiento estándar de fluorouracilo y agentes basados ​​en platino + cetuximab ( el régimen en el ensayo EXTREME), que confirmó que en el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente o metastásico irresecable, pembrolizumab combinado con quimioterapia mejoró significativamente la supervivencia general en la población total, y pembrolizumab solo en aquellos con CPS ≥ 1, en comparación con el régimen EXTREME tradicional de quimioterapia dirigida, y pembrolizumab aprobado por la FDA para el tratamiento de primera línea del HNSCC avanzado en 2019.

Actualmente, la inmunoterapia y la terapia dirigida a EGFR para la terapia combinada se han explorado en varios estudios. El fundamento básico que respalda estas terapias combinadas es que las dos terapias combinan diferentes mecanismos inmunológicos y biológicos tumorales que mejoran la actividad antitumoral; es bien sabido que la terapia anti-PD-1 potencia los linfocitos T citotóxicos y promueve la regresión tumoral y el rechazo inmunitario. Por el contrario, los anticuerpos anti-EGFR inducen una citotoxicidad dependiente de anticuerpos y dan lugar a interacciones entre las células inmunitarias (incluidas las células asesinas naturales y las células dendríticas). Esta interacción puede estimular la inmunidad celular específica de antígeno tumoral y generar respuestas de linfocitos T específicas de antígeno [12]. Por lo tanto, las dos clases de fármacos pueden producir efectos sinérgicos antitumorales. En un ensayo clínico de fase II abierto, multicéntrico y de múltiples cohortes, la aplicación de pembrolizumab en combinación con cetuximab en 33 pacientes con HNSCC recurrente/metastásico no resecable que no habían sido tratados previamente con pembrolizumab y cetuximab mostró una tasa de respuesta general del 45 % a los 6 meses. mientras que la mediana de la duración de la remisión en pacientes con tratamiento eficaz alcanzó los 13,3 meses, y actualmente se están reclutando otras dos cohortes y aún no se han publicado los resultados, lo que muestra inicialmente que la combinación de inmunoterapia y terapia dirigida a EGFR es prometedora en pacientes con recaída/metastásico HNSCC. Sin embargo, esta modalidad de tratamiento no se ha explorado en pacientes con HNSCC recidivante resecable.

En un ensayo clínico de fase II abierto, multicéntrico, de un solo brazo, los pacientes con HNSCC resecable localmente en recaída fueron tratados con el inhibidor de PD-1 nivolumab y la molécula de superficie de células NK inhibidor de KIR Lirilumab en un estudio de doble excepción que se esperaba Inscribió a 54 pacientes, pero solo 28 sujetos finalmente se inscribieron debido a la interrupción del suministro de Lirilumab. El estudio encontró que los pacientes inscritos lograron una tasa de remisión patológica del 43 %, una SLE a un año del 55,2 %, una tasa de SSE a los 2 años del 64 % y una tasa de SG a los 2 años del 80 % en sujetos que lograron una SSE patológica. remisión, posiblemente limitada por la interrupción de la inscripción en el estudio, que ha demostrado una buena eficacia a largo plazo aunque no se cumplió el criterio principal de valoración del estudio.

JS001 o toripalimab, el fármaco en investigación más destacado de Juniper Biologics contra diversas neoplasias malignas, es un anticuerpo monoclonal inyectable recombinante humanizado anti-PD-1 que fue aprobado para su comercialización por la Administración Estatal de Medicamentos (NMPA) de China el 17 de diciembre de 2018.JS001 tiene una alta afinidad de unión y puede competir mejor con la competencia de unión de PD-L1 y PD-L2 en las células tumorales, al tiempo que induce la endocitosis de los receptores PD-1 y reduce la expresión de PD-1 en la superficie de la membrana celular. Los resultados de los ensayos clínicos completados de toripalimab en una variedad de tipos de cáncer, incluido el melanoma maligno, el carcinoma nasofaríngeo y el carcinoma de células escamosas de esófago, mostraron que los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario fueron raros y recibieron la primera aprobación global condicional en China el 17 de diciembre de 2018. para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico que anteriormente no estaba disponible para la terapia sistémica. Los casos individuales han mostrado una respuesta excelente y una buena tolerabilidad de la combinación de toripalimab y quimioterapia de agente único en el tratamiento de primera línea del HNSCC R/M de edad avanzada, mientras que su función terapéutica en el HNSCC R/M aún no se ha investigado.

Por lo tanto, en base a los datos de estudios previamente informados de terapia dirigida a EGFR combinada con inmunoterapia en pacientes con HNSCC recurrente/metastásico no resecable y los resultados preliminares de PD-1 combinados con inhibidores de KIR en pacientes con HNSCC resecable localmente recurrente tratados con doble libre terapia neoadyuvante, planteamos la hipótesis de que cetuximab en combinación con toripalimab antes de la cirugía de rescate podría beneficiar a esta población de alto riesgo de pacientes con HNSCC resecable localmente recurrente. Este estudio es el primer estudio clínico de terapia dirigida a EGFR combinada con inhibidor de PD-1 para el tratamiento neoadyuvante de HNSCC resecable localmente recurrente en China, que es de gran importancia científica y valor clínico para explorar la necesidad urgente de nuevas terapias combinadas y nuevos opciones de tratamiento para este grupo de alto riesgo de pacientes con HNSCC resecable localmente recurrente, y sentar las bases para estudios posteriores.