Neoadjuverende og adjuverende Toripalimab og Cetuximab hos patienter med recidiverende, resektabelt planocellulært karcinom i hoved og hals: et prospektivt, enkeltarmet fase II-studie

Hoved- og halskræft er den sjette hyppigste kræftsygdom i verden med mere end 550.000 forekomster og 300.000 dødsfald på verdensplan hvert år. mere end 95 % af hoved- og halskræfttilfældene er pladecellekræft, og hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) beskadiger og påvirker patienternes udseende og grundlæggende fysiologiske, sensoriske og talefunktioner og påvirker derved deres livskvalitet. Dette påvirker patienternes livskvalitet. På grund af vanskeligheden ved tidlig opdagelse, er mere end 60 % af patienter med pladecellekræft i hoved og hals fundet at være lokalt fremskredne, og prognosen for lokalt fremskreden hoved- og halscancer er dårlig, idet op til 60 % af patienterne oplever lokalt tilbagefald. og fjernmetastaser.

I øjeblikket er den foretrukne behandlingsmulighed for patienter med lokalt recidiverende resektabel HNSCC at gennemgå bjærgningskirurgi med eller uden postoperativ lokal strålebehandling baseret på patologi, stadieinddeling og tidligere strålebehandlingshistorie. Men selv efter at have modtaget aggressiv behandling udvikler mindst 20 % af patienter med HNSCC stadig lokalt tilbagefald eller fjernmetastaser. I tidligere undersøgelser varierede de fem-årige overlevelsesrater for patienter med lokalt tilbagevendende, resecerbart hoved- og halspladecellekarcinom, som gennemgik bjærgningsoperation, fra 11 % til 40 %. Hvordan man kan forbedre prognosen for patienter med lokalt tilbagevendende, resektabel HNSCC er et akut klinisk problem.

Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) er stærkt udtrykt i 90% af HNSCC, og høj ekspression af EGFR-protein og højt kopiantal af dets gen er signifikant forbundet med dårlig prognose, kort overlevelse og øget risiko for metastaser i HNSCC. Det kimære EGFR-blokerende monoklonale antistof cetuximab er godkendt af FDA til første/anden linje behandling af recidiverende/metastatisk, inoperabel HNSCC og forbedrer signifikant langtidsoverlevelse ved tilbagevendende/metastatisk, inoperabel HNSCC sammenlignet med kemoterapi alene. I 2021-udgaven af ​​CSCO-retningslinjerne anbefales cetuximab som klasse I-ekspert i kombination med kemoterapi til førstelinjebehandling af recidiverende/metastatisk HNSCC uden indikationer for operation og strålebehandling (Klasse 1A-evidens) og som klasse II-ekspert. i enkeltstofbrug til andenlinje- eller redningsbehandling af recidiverende/metastatisk HNSCC uden indikationer for operation og strålebehandling (Klasse 2A-evidens). I mellemtiden blev det godkendt af CFDA i februar 2020 i kombination med platin- og fluorouracil-kemoterapi til førstelinjebehandling af recidiverende/metastatisk HNSCC og blev med succes dækket af Medicare i november 2021. Hvorvidt cetuximab giver en overlevelsesfordel hos patienter med lokalt recidiverende, resektabel HNSCC, er imidlertid ikke blevet rapporteret i studier.

Den vellykkede udvikling af programmerede dødsreceptor 1 (PD-1) immuncheckpoint-hæmmere har væsentligt påvirket behandlingen af ​​HNSCC. Hos patienter med ikke-operabelt tilbagevendende eller metastatisk HNSCC, der var resistente over for platinbaseret behandling, sammenlignede KEYNOTE-040 pembrolizumab med investigatorens valg af behandlingsregime (docetaxel, methotrexat eller cetuximab), og denne undersøgelse var lige under det primære endepunkt (forbedret samlet overlevelse). med pembrolizumab) i intention-to-treat-populationen (8,4 måneder i pembrolizumab-gruppen [95 % CI, 6,4 til 9,4] vs. 6,9 måneder [95 % CI, 5,9 til 8,0] i standardbehandlingsgruppen; hazard ratio for død 0,80; 95 % CI, 0,65 til 0,98; P=0,02). I CheckMate 141-studiet, som randomiserede patienter, der tidligere havde modtaget platinbaseret behandling i et 2:1-forhold, til henholdsvis at modtage nivolumab eller et regime efter investigatorens valg. Nivolumab forbedrede den samlede overlevelse (7,5 måneder [95 % CI, 5,5 til 9,1] vs. 5,1 måneder [95 % CI, 4,0 til 6,0]; risikoforhold for død, 0,70; 97,73 % CI, 0,51 til 0,96; P=0,01), P=0,06 remissionsrate (13,3 % vs. 5,8 %) og 6-måneders progressionsfri overlevelse (19,7 % vs. 9,9 %) og reducerede forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger (13,1 % vs. 35,1 %). Efter mere end 2 års opfølgning forblev en overlevelsesfordel ved nivolumab-behandling for patienterne (hazard ratio for død, 0,68; 95 % CI, 0,54 til 0,86; 24-måneders samlet overlevelse, 16,9 % vs. 6,0 %). U.S. Food and Drug Administration (FDA) godkendte både pembrolizumab og nivolumab i 2016 til andenlinjebehandling af fremskreden HNSCC, fordi de gjorde det muligt for patienterne at opnå varige remissioner og forbedret overlevelse. I KEYNOTE-048-studiet blev 882 patienter med tidligere ubehandlet tilbagevendende eller metastatisk HNSCC randomiseret til at modtage enten pembrolizumab monoterapi, Pembrolizumab + kemoterapi (fluorouracil og platinbaserede midler) eller standardbehandlingsregimen for fluorouracil og platin-baserede midler (+ cetuximab) regimet i EXTREME-studiet), som bekræftede, at i førstelinjebehandlingen af ​​patienter med ikke-operabelt recidiverende eller metastatisk HNSCC, forbedrede pembrolizumab kombineret med kemoterapi signifikant den samlede overlevelse i den samlede population, og pembrolizumab alene hos dem med CPS ≥ 1 sammenlignet med med det traditionelle EXTREME-regime med målrettet kemoterapi, og FDA godkendte pembrolizumab til førstelinjebehandling af fremskreden HNSCC i 2019.

I øjeblikket er immunterapi og EGFR-målrettet terapi til kombinationsterapi blevet undersøgt i flere undersøgelser. Den grundlæggende begrundelse for disse kombinationsterapier er, at de to terapier kombinerer forskellige immunologiske og tumorbiologiske mekanismer, der forbedrer antitumoraktivitet; det er velkendt, at anti-PD-1-terapi forbedrer cytotoksiske T-lymfocytter og fremmer tumorregression og immunafstødning. I modsætning hertil inducerer anti-EGFR-antistoffer antistofafhængig cytotoksicitet og fører til interaktioner mellem immunceller (herunder naturlige dræberceller og dendritiske celler). Denne interaktion kan stimulere tumorantigenspecifik cellulær immunitet og generere antigenspecifikke T-lymfocytresponser [12]. De to klasser af lægemidler kan således producere antitumorsynergistiske virkninger. I et åbent, multicenter, multikohort fase II klinisk forsøg viste anvendelsen af ​​pembrolizumab i kombination med cetuximab hos 33 patienter med ikke-operabelt recidiverende/metastatisk HNSCC, der ikke tidligere var behandlet med pembrolizumab og cetuximab, en samlet responsrate på 45 % efter 6 måneder. mens den gennemsnitlige varighed af remission hos patienter med effektiv behandling nåede 13,3 måneder, og to andre kohorter rekrutterer i øjeblikket, og resultaterne er endnu ikke offentliggjort, hvilket indledningsvist viser, at kombinationen af ​​immunterapi og EGFR-målrettet terapi lover for patienter med recidiverende/metastaserende HNSCC. Imidlertid er denne behandlingsmodalitet ikke blevet undersøgt hos patienter med recidiverende resektabel HNSCC.

I et åbent, multicenter, enkeltarms fase II klinisk forsøg blev patienter med lokalt recidiverende resektabel HNSCC behandlet med PD-1-hæmmeren nivolumab og NK-celleoverflademolekylet KIR-hæmmeren Lirilumab i et dobbelt-fritagelsesstudie, der forventedes at indrullere 54 patienter, men kun 28 forsøgspersoner blev i sidste ende indskrevet på grund af afbrydelse af lirilumab-forsyningen. Undersøgelsen viste, at de tilmeldte patienter opnåede en patologisk remissionsrate på 43 %, en etårig DFS på 55,2 % og en 2-årig DFS-rate på 64 % og en 2-årig OS-rate på 80 % hos forsøgspersoner, der opnåede patologisk remission, muligvis begrænset af afbrydelse af studieoptagelsen, hvilket har vist god langtidseffekt, selvom det primære studie-endepunkt ikke blev opfyldt.

JS001 eller toripalimab, det mest førende undersøgelseslægemiddel fra Juniper Biologics mod forskellige maligniteter, er et rekombinant humaniseret anti-PD-1 injicerbart monoklonalt antistof, der blev godkendt til markedsføring af statens lægemiddeladministration (NMPA) i Kina den 17. december 2018.JS001 har en høj bindingsaffinitet og kan bedre konkurrere med PD-L1 og PD-L2 bindingskonkurrence på tumorceller, samtidig med at det inducerer endocytose af PD-1 receptorer og reducerer PD-1 ekspression på cellemembranoverfladen. Resultater fra afsluttede kliniske forsøg med toripalimab i en række kræftformer, herunder malignt melanom, nasopharyngeal carcinom og esophageal pladecellecarcinom, viste, at immunrelaterede bivirkninger var sjældne og modtog den første globale betingede godkendelse i Kina den 17. december 2018, til behandling af inoperabelt eller metastatisk melanom, som tidligere ikke var tilgængeligt til systemisk terapi. Individuelle tilfælde har vist fremragende reaktionsevne og god tolerabilitet af kombinationen af ​​toripalimab og enkeltstof kemoterapi i førstelinjebehandlingen af ​​ældre R/M HNSCC, mens dens terapeutiske rolle i R/M HNSCC stadig skal undersøges.

Derfor, baseret på data fra tidligere rapporterede undersøgelser af EGFR-målrettet terapi kombineret med immunterapi hos patienter med uoperabelt recidiverende/metastatisk HNSCC og de foreløbige resultater af PD-1 kombineret med KIR-hæmmere hos patienter med lokalt recidiverende resektabel HNSCC behandlet med dobbeltfri neoadjuverende terapi, antog vi, at cetuximab i kombination med toripalimab forud for bjærgningskirurgi kunne gavne denne højrisikopopulation af patienter med lokalt tilbagevendende resektabel HNSCC. Dette studie er det første kliniske studie af EGFR-målrettet terapi kombineret med PD-1-hæmmer til neoadjuverende behandling af lokalt recidiverende resektabel HNSCC i Kina, hvilket er af stor videnskabelig betydning og klinisk værdi for at udforske det presserende behov for nye kombinationsterapier og nye behandlingsmuligheder for denne højrisikogruppe af patienter med lokalt recidiverende resektabel HNSCC, og lægger grundlaget for efterfølgende undersøgelser.