Neoadjuvant och adjuvant Toripalimab och Cetuximab hos patienter med återkommande, resektabelt skivepitelcancer i huvud och hals: en prospektiv enarmad fas II-studie

Huvud- och halscancer är den sjätte vanligaste cancerformen i världen, med mer än 550 000 incidenser och 300 000 dödsfall över hela världen varje år. mer än 95 % av huvud- och halscancer är skivepitelcancer, och skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) skadar och påverkar patienters utseende och grundläggande fysiologiska, sensoriska och talfunktioner, vilket påverkar deras livskvalitet. Detta påverkar patienternas livskvalitet. På grund av svårigheten att upptäcka tidigt visar sig mer än 60 % av patienter med skivepitelcancer i huvud och hals vara lokalt avancerade, och prognosen för lokalt avancerad huvud- och halscancer är dålig, med upp till 60 % av patienterna som upplever lokalt återfall. och fjärrmetastaser.

För närvarande är det föredragna behandlingsalternativet för patienter med lokalt återkommande resektabel HNSCC att genomgå räddningsoperation med eller utan postoperativ lokal strålbehandling baserat på patologi, stadieindelning och historia av tidigare strålbehandling. Men även efter att ha fått aggressiv behandling utvecklar åtminstone 20 % av patienterna med HNSCC fortfarande lokalt återfall eller fjärrmetastaser. I tidigare studier varierade femårsöverlevnaden för patienter med lokalt återkommande, resecerbart skivepitelcancer i huvud och hals som genomgick räddningsoperation från 11 % till 40 %. Hur man kan förbättra prognosen för patienter med lokalt återkommande, resektabel HNSCC är ett akut kliniskt problem.

Den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR) är starkt uttryckt i 90% av HNSCC, och högt uttryck av EGFR-protein och högt antal kopior av dess gen är signifikant associerade med dålig prognos, kort överlevnad och ökad risk för metastaser i HNSCC. Den chimära EGFR-blockerande monoklonala antikroppen cetuximab är godkänd av FDA för första/andra linjens behandling av återkommande/metastaserande, icke-opererbar HNSCC och förbättrar avsevärt långtidsöverlevnaden vid återkommande/metastaserande, icke-opererbar HNSCC jämfört med enbart kemoterapi. I 2021 års upplaga av CSCO-riktlinjerna rekommenderas cetuximab som klass I-expert i kombination med kemoterapi för förstahandsbehandling av återkommande/metastaserande HNSCC utan indikationer för kirurgi och strålbehandling (klass 1A-bevis) och som klass II-expert vid användning av ett medel för andra linjens eller räddningsbehandling av återkommande/metastaserande HNSCC utan indikationer för kirurgi och strålbehandling (Klass 2A-bevis). Samtidigt godkändes det av CFDA i februari 2020 i kombination med platina- och fluorouracilkemoterapi för första linjens behandling av återkommande/metastaserande HNSCC, och täcktes framgångsrikt av Medicare i november 2021. Huruvida cetuximab ger en överlevnadsfördel hos patienter med lokalt återkommande, resektabel HNSCC har dock inte rapporterats i studier.

Den framgångsrika utvecklingen av programmerad dödsreceptor 1 (PD-1) immunkontrollpunktshämmare har signifikant påverkat behandlingen av HNSCC. Hos patienter med icke-operabelt återkommande eller metastaserande HNSCC som var resistenta mot platinabaserad terapi, jämförde KEYNOTE-040 pembrolizumab med utredarens val av behandlingsregim (docetaxel, metotrexat eller cetuximab), och denna studie låg precis under det primära effektmåttet (förbättrad total överlevnad). med pembrolizumab) i intention-to-treat-populationen (8,4 månader i pembrolizumabgruppen [95 % KI, 6,4 till 9,4] vs. 6,9 månader [95 % CI, 5,9 till 8,0] i standardbehandlingsgruppen; riskkvot för dödsfall 0,80; 95 % CI, 0,65 till 0,98; P=0,02). I CheckMate 141-studien, som randomiserade patienter som tidigare fått platinabaserad behandling i förhållandet 2:1 till att få antingen nivolumab eller en behandlingsmetod som utredaren valde. Nivolumab förbättrade den totala överlevnaden (7,5 månader [95 % KI, 5,5 till 9,1] vs. 5,1 månader [95 % KI, 4,0 till 6,0]; riskkvot för dödsfall, 0,70; 97,73 % KI, 0,51 till 0,91; P=0,01), P=0,01 remissionsfrekvens (13,3 % vs. 5,8 %) och 6 månaders progressionsfri överlevnad (19,7 % vs. 9,9 %) och minskade förekomsten av allvarliga biverkningar (13,1 % vs. 35,1 %). Efter mer än 2 års uppföljning kvarstod en överlevnadsvinst av nivolumabbehandling för patienterna (hazard ratio för dödsfall, 0,68; 95% CI, 0,54 till 0,86; 24-månaders total överlevnad, 16,9% mot 6,0%). U.S. Food and Drug Administration (FDA) godkände både pembrolizumab och nivolumab 2016 för andra linjens behandling av avancerad HNSCC eftersom de gjorde det möjligt för patienter att uppnå varaktiga remissioner och förbättrad överlevnad. I KEYNOTE-048-studien randomiserades 882 patienter med tidigare obehandlad återkommande eller metastaserad HNSCC till att få antingen pembrolizumab monoterapi, Pembrolizumab + kemoterapi (fluorouracil och platinabaserade medel) eller standardbehandlingsregimen för fluorouracil och platinabaserade medel (+ cetuximab) regimen i EXTREME-studien), som bekräftade att Pembrolizumab i kombination med kemoterapi signifikant förbättrade den totala överlevnaden i den totala populationen, och pembrolizumab enbart hos de med CPS ≥ 1 i förstahandsbehandlingen av patienter med icke-operabelt återkommande eller metastaserande HNSCC. med den traditionella EXTREME-regimen med riktad kemoterapi, och FDA godkände pembrolizumab för första linjens behandling av avancerad HNSCC 2019.

För närvarande har immunterapi och EGFR-riktad terapi för kombinationsterapi undersökts i flera studier. Den grundläggande motiveringen för dessa kombinationsterapier är att de två terapierna kombinerar olika immunologiska och tumörbiologiska mekanismer som förbättrar antitumöraktiviteten; det är välkänt att anti-PD-1-terapi förstärker cytotoxiska T-lymfocyter och främjar tumörregression och immunavstötning. Däremot inducerar anti-EGFR-antikroppar antikroppsberoende cytotoxicitet och leder till interaktioner mellan immunceller (inklusive naturliga mördarceller och dendritiska celler). Denna interaktion kan stimulera tumörantigenspecifik cellulär immunitet och generera antigenspecifika T-lymfocytsvar [12]. Således kan de två klasserna av läkemedel ge antitumörsynergistiska effekter. I en öppen, multicenter, multikohort fas II-studie visade användningen av pembrolizumab i kombination med cetuximab hos 33 patienter med icke-operabelt återkommande/metastaserande HNSCC som inte tidigare behandlats med pembrolizumab och cetuximab en total svarsfrekvens på 45 % efter 6 månader. medan medianlängden av remission hos patienter med effektiv behandling nådde 13,3 månader, och två andra kohorter rekryterar för närvarande och resultaten har ännu inte publicerats, vilket initialt visar att kombinationen av immunterapi och EGFR-riktad terapi lovar hos patienter med återfall/metastaserande HNSCC. Denna behandlingsmodalitet har dock inte undersökts hos patienter med återfall av resektabel HNSCC.

I en öppen, multicenter, enarmad klinisk fas II-studie, behandlades patienter med lokalt återfallande resektabel HNSCC med PD-1-hämmaren nivolumab och NK-cellytmolekylen KIR-hämmaren Lirilumab i en dubbelbefrielsestudie som förväntades registrera 54 patienter, men endast 28 försökspersoner inkluderades slutligen på grund av att lirilumab-tillförseln avbröts. Studien fann att de inskrivna patienterna uppnådde en patologisk remissionsfrekvens på 43 %, en ettårig DFS på 55,2 % och en 2-årig DFS-frekvens på 64 % och en 2-årig OS-frekvens på 80 % hos patienter som uppnådde patologisk remission, möjligen begränsad av att studien avbröts av rekrytering, vilket har visat god långsiktig effekt även om studiens primära effektmått inte uppfylldes.

JS001 eller toripalimab, det mest ledande undersökningsläkemedlet av Juniper Biologics mot olika maligniteter, är en rekombinant humaniserad anti-PD-1 injicerbar monoklonal antikropp som godkändes för marknadsföring av den statliga läkemedelsmyndigheten (NMPA) i Kina den 17 december 2018.JS001 har en hög bindningsaffinitet och kan bättre konkurrera med PD-L1- och PD-L2-bindningskonkurrens på tumörceller, samtidigt som det inducerar endocytos av PD-1-receptorer och minskar PD-1-uttrycket på cellmembranytan. Resultat från avslutade kliniska prövningar av toripalimab i en mängd olika cancerformer, inklusive malignt melanom, nasofaryngealt karcinom och esofagus skivepitelcancer, visade att immunrelaterade biverkningar var sällsynta och fick det första globala villkorade godkännandet i Kina den 17 december 2018, för behandling av inoperabelt eller metastaserande melanom som tidigare inte var tillgängligt för systemisk terapi. Enskilda fall har visat utmärkt lyhördhet och god tolerabilitet för kombinationen av toripalimab och kemoterapi med enstaka medel i första linjens behandling av äldre R/M HNSCC, medan dess terapeutiska roll i R/M HNSCC återstår att undersöka.

Därför, baserat på data från tidigare rapporterade studier av EGFR-inriktad terapi kombinerat med immunterapi hos patienter med icke-operabelt återkommande/metastaserande HNSCC och de preliminära resultaten av PD-1 kombinerat med KIR-hämmare hos patienter med lokalt återkommande resektabel HNSCC som behandlats med dubbelfri neoadjuvant terapi, antog vi att cetuximab i kombination med toripalimab före räddningsoperation kunde gynna denna högriskpopulation av patienter med lokalt återkommande resektabel HNSCC. Denna studie är den första kliniska studien av EGFR-riktad terapi kombinerad med PD-1-hämmare för neoadjuvant behandling av lokalt återkommande resektabel HNSCC i Kina, vilket är av stor vetenskaplig betydelse och kliniskt värde för att utforska det akuta behovet av nya kombinationsterapier och nya behandlingsalternativ för denna högriskgrupp av patienter med lokalt återkommande resektabel HNSCC, och lägger grunden för efterföljande studier.