재발성, 절제 가능한 두경부 편평 세포 암종 환자의 신보강 및 보조 토리팔리맙 및 세툭시맙: 전향적, 단일 암, 제2상 연구

두경부암은 세계에서 여섯 번째로 흔한 암으로, 매년 전 세계적으로 550,000건 이상이 발생하고 300,000건이 사망합니다. 두경부암의 95% 이상이 편평세포암이며, 두경부편평세포암(HNSCC)은 환자의 외모와 기본적인 생리학적, 감각적, 언어적 기능을 손상시키고 영향을 미쳐 삶의 질에 영향을 미칩니다. 이것은 환자의 삶의 질에 영향을 미칩니다. 조기 발견이 어렵기 때문에 두경부 편평세포암 환자의 60% 이상이 국소적으로 진행된 것으로 알려져 있으며, 국소 진행된 두경부암의 경우 환자의 최대 60%가 국소 재발을 경험할 정도로 예후가 좋지 않습니다. 및 원격 전이.

현재 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC 환자에게 선호되는 치료 옵션은 병리학, 병기 및 이전 방사선 요법의 병력에 따라 수술 후 국소 방사선 요법을 사용하거나 사용하지 않고 구제 수술을 받는 것입니다. 그러나 적극적인 치료를 받은 후에도 HNSCC 환자의 최소 20%는 여전히 국소 재발 또는 원격 전이가 발생합니다. 이전 연구에서 구제 수술을 받은 국소 재발성, 절제 가능한 두경부 편평 암종 환자의 5년 생존율은 11%에서 40% 범위였다. 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC 환자의 예후를 개선하는 방법은 시급한 임상 문제입니다.

표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 HNSCC의 90%에서 높게 발현되며, EGFR 단백질의 높은 발현과 그 유전자의 높은 카피 수는 HNSCC에서 불량한 예후, 짧은 생존 및 전이 위험 증가와 유의미한 관련이 있습니다. 키메라 EGFR-차단 단클론 항체 세툭시맙은 재발성/전이성, 절제 불가능한 HNSCC의 1차/2차 치료에 대해 FDA의 승인을 받았으며 화학 요법 단독에 비해 재발성/전이성, 절제 불가능한 HNSCC의 장기 생존을 크게 향상시킵니다. CSCO 가이드라인 2021년판에서 cetuximab은 수술 및 방사선 요법에 대한 적응증이 없는 재발성/전이성 HNSCC의 1차 치료를 위한 화학요법과 병용되는 Class I 전문가(Class 1A 근거) 및 Class II 전문가로 권장됩니다. 수술 및 방사선 요법에 대한 적응증이 없는 재발성/전이성 HNSCC의 2차 또는 구제 치료를 위한 단일 제제 사용(Class 2A 근거). 한편, 재발성/전이성 HNSCC의 1차 치료를 위해 백금 및 플루오로우라실 화학요법과 병용하여 2020년 2월 CFDA의 승인을 받았으며, 2021년 11월 메디케어에 성공적으로 적용되었습니다. 그러나 세툭시맙이 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC 환자에서 생존 이점을 제공하는지 여부는 연구에서 보고되지 않았습니다.

프로그래밍된 죽음 수용체 1(PD-1) 면역 체크포인트 억제제의 성공적인 개발은 HNSCC의 치료에 상당한 영향을 미쳤습니다. 백금 기반 요법에 내성이 있는 절제 불가능한 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자에서 KEYNOTE-040은 펨브롤리주맙을 연구자가 선택한 치료 요법(도세탁셀, 메토트렉세이트 또는 세툭시맙)과 비교했으며 이 시험은 1차 종점(전체 생존 개선 intention-to-treat 모집단(펨브롤리주맙군에서 8.4개월[95% CI, 6.4~9.4] vs. 표준 치료군에서 6.9개월[95% CI, 5.9~8.0], 사망 위험률 , 0.80, 95% CI, 0.65~0.98, P=0.02). CheckMate 141 시험에서 이전에 백금 기반 치료를 받은 환자를 2:1 비율로 무작위 배정하여 니볼루맙 또는 연구자가 선택한 요법을 각각 받았습니다. Nivolumab은 전체 생존율을 개선했습니다(7.5개월[95% CI, 5.5~9.1] 대 5.1개월[95% CI, 4.0~6.0]; 사망에 대한 위험비, 0.70; 97.73% CI, 0.51~0.96; P=0.01), 관해율(13.3% vs. 5.8%) 및 6개월 무진행 생존율(19.7% vs. 9.9%), 심각한 부작용 발생률 감소(13.1% vs. 35.1%). 2년 이상의 추적 조사 후에도 니볼루맙 치료의 생존 이점은 환자에게 남아 있었습니다(사망 위험비, 0.68; 95% CI, 0.54~0.86; 24개월 전체 생존, 16.9% 대 6.0%). 미국 식품의약국(FDA)은 2016년에 진행성 HNSCC의 2차 치료제로 펨브롤리주맙과 니볼루맙을 모두 승인했는데, 그 이유는 환자가 지속적인 관해와 생존율 향상을 달성할 수 있기 때문입니다. KEYNOTE-048 연구에서 이전에 치료받지 않은 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자 882명이 펨브롤리주맙 단독요법, 펨브롤리주맙 + 화학요법(플루오로우라실 및 백금 기반 제제) 또는 플루오로우라실 및 백금 기반 제제 + 세툭시맙의 표준 치료 요법으로 무작위 배정되었습니다. 절제 불가능한 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자의 1차 치료에서 화학요법과 병용한 펨브롤리주맙이 전체 모집단의 전체 생존율을 유의하게 향상시켰고 CPS ≥ 1인 환자에서 펨브롤리주맙 단독 요법을 비교하여 확인했습니다. 표적 화학요법의 전통적인 EXTREME 요법과 FDA는 2019년 진행성 HNSCC의 1차 치료제로 펨브롤리주맙을 승인했습니다.

현재 병용 요법을 위한 면역 요법 및 EGFR 표적 요법이 여러 연구에서 탐색되었습니다. 이러한 병용 요법을 뒷받침하는 기본 근거는 두 요법이 항종양 활성을 향상시키는 서로 다른 면역학적 및 종양 생물학적 메커니즘을 결합한다는 것입니다. 항 PD-1 요법이 세포 독성 T 림프구를 강화하고 종양 퇴행 및 면역 거부를 촉진한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 반대로 항-EGFR 항체는 항체 의존적 세포독성을 유도하여 면역세포(자연살해세포와 수지상세포 포함) 간의 상호작용을 유도한다. 이러한 상호작용은 종양 항원 특이적 세포 면역을 자극하고 항원 특이적 T-림프구 반응을 생성할 수 있습니다[12]. 따라서 두 종류의 약물이 항종양 상승 효과를 나타낼 수 있습니다. 공개, 다기관, 다기관 제2상 임상 시험에서 이전에 펨브롤리주맙 및 세툭시맙으로 치료받지 않은 절제 불가능한 재발성/전이성 HNSCC 환자 33명을 대상으로 세툭시맙과 병용 펨브롤리주맙을 적용한 결과 6개월에 전체 반응률이 45%로 나타났습니다. 효과적인 치료를 받은 환자의 관해 기간 중앙값은 13.3개월에 이르렀고, 현재 다른 2개의 코호트가 모집 중이며 결과는 아직 발표되지 않았습니다. HNSCC. 그러나, 이 치료 양식은 재발된 절제 가능한 HNSCC 환자에서 탐색되지 않았습니다.

개방 라벨, 다기관, 단일 암 2상 임상 시험에서 국소 재발된 절제 가능한 HNSCC 환자는 이중 면제 연구에서 PD-1 억제제 니볼루맙 및 NK 세포 표면 분자 KIR 억제제 리릴루맙으로 치료받았습니다. 54명의 환자를 등록했지만 Lirilumab 공급 중단으로 인해 최종적으로 28명의 대상자만 등록되었습니다. 이 연구에서 등록된 환자는 병리학적 관해율 43%, 1년 DFS 55.2%, 2년 DFS율 64%, 2년 OS율 80%를 달성한 것으로 나타났습니다. 관해, 아마도 연구 등록 중단에 의해 제한될 수 있으며, 이는 1차 연구 종점이 충족되지 않았지만 우수한 장기 효능을 나타냈습니다.

Juniper Biologics의 다양한 악성 종양에 대한 가장 선도적인 연구 약물인 JS001 또는 toripalimab은 2018년 12월 17일 중국 국가약품국(NMPA)의 시판 승인을 받은 재조합 인간화 항PD-1 주사용 단클론 항체입니다.JS001 결합 친화력이 높고 종양 세포에서 PD-L1 및 PD-L2 결합 경쟁과 더 잘 경쟁할 수 있는 동시에 PD-1 수용체의 엔도사이토시스를 유도하고 세포막 표면에서 PD-1 발현을 감소시킵니다. 악성 흑색종, 비인두 암종, 식도 편평 세포 암종을 포함한 다양한 암에서 토리팔리맙의 완료된 임상 시험 결과, 면역 관련 부작용이 드물다는 사실이 밝혀졌으며 2018년 12월 17일 중국에서 최초로 글로벌 조건부 승인을 받았습니다. 이전에 전신 요법이 불가능했던 절제 불가능하거나 전이성 흑색종의 치료를 위해. 개별 사례는 노인 R/M HNSCC의 1차 치료에서 토리팔리맙과 단일 제제 화학요법의 병용에 대해 우수한 반응성과 우수한 내약성을 나타냈으며, R/M HNSCC에서의 치료적 역할은 아직 조사되지 않았습니다.

따라서, 이전에 보고된 절제 불가능한 재발성/전이성 HNSCC 환자에서 면역요법과 EGFR 표적 요법을 병용한 연구 자료와 PD-1과 KIR 억제제를 병용한 국소 재발성 절제 가능 HNSCC 환자에서 double-free로 치료한 예비 결과를 바탕으로 신보강 요법에 대해 우리는 구제 수술 전에 cetuximab과 toripalimab을 병용하는 것이 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC 환자의 고위험 집단에 도움이 될 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 연구는 중국에서 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC의 신보강 치료를 위해 PD-1 억제제와 결합된 EGFR 표적 요법의 첫 번째 임상 연구로, 새로운 병용 요법과 새로운 치료법에 대한 긴급한 필요성을 탐구하는 데 큰 과학적 중요성과 임상적 가치가 있습니다. 국소 재발성 절제 가능한 HNSCC 환자의 이 고위험 그룹에 대한 치료 옵션 및 후속 연구의 기반을 마련합니다.