Neoadjuvantní a adjuvantní toripalimab a cetuximab u pacientů s recidivujícím, resekabilním spinocelulárním karcinomem hlavy a krku: prospektivní jednoramenná studie fáze II

Rakovina hlavy a krku je šestou nejčastější rakovinou na světě s více než 550 000 výskyty a 300 000 úmrtími na celém světě každý rok. více než 95 % karcinomů hlavy a krku jsou spinocelulární karcinomy a spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) poškozuje a ovlivňuje vzhled pacientů a základní fyziologické, senzorické a řečové funkce, čímž ovlivňuje kvalitu jejich života. To ovlivňuje kvalitu života pacientů. Vzhledem k obtížnosti včasné detekce bylo zjištěno, že více než 60 % pacientů s spinocelulárním karcinomem hlavy a krku je lokálně pokročilé a prognóza lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku je špatná, až u 60 % pacientů dochází k lokální recidivě a vzdálené metastázy.

V současné době je preferovanou možností léčby pacientů s lokálně recidivujícím resekabilním HNSCC podstoupit záchrannou operaci s pooperační lokální radioterapií nebo bez ní na základě patologie, stagingu a předchozí radioterapie v anamnéze. I po agresivní léčbě se však u nejméně 20 % pacientů s HNSCC stále vyvine lokální recidiva nebo vzdálené metastázy. V předchozích studiích se míra pětiletého přežití pacientů s lokálně recidivujícím, resekabilním skvamózním karcinomem hlavy a krku, kteří podstoupili záchrannou operaci, pohybovala v rozmezí od 11 % do 40 %. Jak zlepšit prognózu pacientů s lokálně recidivujícím, resekabilním HNSCC je naléhavým klinickým problémem.

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je vysoce exprimován v 90 % HNSCC a vysoká exprese proteinu EGFR a vysoký počet kopií jeho genu jsou významně spojeny se špatnou prognózou, krátkým přežitím a zvýšeným rizikem metastáz u HNSCC. Chimérická monoklonální protilátka cetuximab blokující EGFR je schválena FDA pro léčbu první/druhé linie rekurentní/metastatické, neresekabilní HNSCC a významně zlepšuje dlouhodobé přežití u rekurentní/metastatické, neresekabilní HNSCC ve srovnání se samotnou chemoterapií. Ve vydání CSCO guidelines z roku 2021 je cetuximab doporučován jako odborník I. třídy v kombinaci s chemoterapií pro léčbu první linie rekurentní/metastatické HNSCC bez indikací k operaci a radioterapii (důkaz třídy 1A) a jako expert II. v monoterapii pro druhou linii nebo záchrannou léčbu rekurentní/metastatické HNSCC bez indikace k operaci a radioterapii (důkaz třídy 2A). Mezitím byl schválen CFDA v únoru 2020 v kombinaci s chemoterapií platinou a fluorouracilem pro léčbu první linie rekurentní/metastatické HNSCC a v listopadu 2021 byl úspěšně pokryt Medicare. Zda však cetuximab poskytuje přínos pro přežití u pacientů s lokálně recidivujícím, resekabilním HNSCC, nebylo ve studiích hlášeno.

Úspěšný vývoj inhibitorů imunitního kontrolního bodu receptoru programované smrti 1 (PD-1) významně ovlivnil léčbu HNSCC. U pacientů s neresekabilním recidivujícím nebo metastatickým HNSCC rezistentním na léčbu na bázi platiny porovnával KEYNOTE-040 pembrolizumab s léčebným režimem zvoleným zkoušejícím (docetaxel, methotrexát nebo cetuximab) a tato studie byla těsně před primárním cílovým parametrem (zlepšené celkové přežití s pembrolizumabem) v populaci s úmyslem léčit (8,4 měsíce ve skupině s pembrolizumabem [95% CI, 6,4 až 9,4] oproti 6,9 měsíce [95% CI, 5,9 až 8,0] ve skupině standardní léčby; poměr rizika úmrtí 0,80, 95 % CI, 0,65 až 0,98, P = 0,02). Ve studii CheckMate 141, která randomizovala pacienty, kteří dříve dostávali léčbu na bázi platiny v poměru 2:1, aby dostávali buď nivolumab, nebo režim podle výběru zkoušejícího. Nivolumab zlepšil celkové přežití (7,5 měsíce [95% CI, 5,5 až 9,1] vs. 5,1 měsíce [95% CI, 4,0 až 6,0]; poměr rizika smrti 0,70; 97,73% CI, 0,51 až 0,96; P=0,01), míru remise (13,3 % vs. 5,8 %) a 6měsíční přežití bez progrese (19,7 % vs. 9,9 %) a snížil výskyt závažných nežádoucích příhod (13,1 % vs. 35,1 %). Po více než 2 letech sledování zůstal pro pacienty přínos léčby nivolumabem v přežití (poměr rizika úmrtí 0,68; 95% CI, 0,54 až 0,86; 24měsíční celkové přežití, 16,9 % vs. 6,0 %). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil v roce 2016 pembrolizumab i nivolumab pro léčbu druhé linie pokročilého HNSCC, protože umožnily pacientům dosáhnout trvalých remisí a lepšího přežití. Ve studii KEYNOTE-048 bylo 882 pacientů s dříve neléčeným recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC randomizováno k léčbě buď pembrolizumabem v monoterapii, pembrolizumabem + chemoterapií (fluorouracil a přípravky na bázi platiny) nebo standardním léčebným režimem fluorouracil a přípravky na bázi platiny + cetuximab ( režimu ve studii EXTREME), která potvrdila, že v první linii léčby pacientů s neresekabilním recidivujícím nebo metastatickým HNSCC pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií významně zlepšil celkové přežití v celé populaci a samotný pembrolizumab u pacientů s CPS ≥ 1 ve srovnání s tradičním režimem EXTREME cílené chemoterapie a v roce 2019 schválila FDA pembrolizumab pro léčbu první linie pokročilého HNSCC.

V současné době byla v několika studiích zkoumána imunoterapie a terapie cílená na EGFR pro kombinovanou terapii. Základním argumentem podporujícím tyto kombinované terapie je to, že tyto dvě terapie kombinují různé imunologické a nádorové biologické mechanismy, které zvyšují protinádorovou aktivitu; je dobře známo, že terapie anti-PD-1 zvyšuje cytotoxické T lymfocyty a podporuje regresi nádoru a imunitní odmítnutí. Naproti tomu anti-EGFR protilátky indukují na protilátkách závislou cytotoxicitu a vedou k interakcím mezi imunitními buňkami (včetně přirozených zabíječských buněk a dendritických buněk). Tato interakce může stimulovat buněčnou imunitu specifickou pro nádorový antigen a generovat antigenně specifické odpovědi T-lymfocytů [12]. Tyto dvě třídy léčiv tedy mohou vyvolat protinádorové synergické účinky. V otevřené, multicentrické, multikohortní klinické studii fáze II vykázala aplikace pembrolizumabu v kombinaci s cetuximabem u 33 pacientů s neresekabilní recidivující/metastazující HNSCC, kteří dříve nebyli léčeni pembrolizumabem a cetuximabem, celkovou míru odpovědi 45 % po 6 měsících, zatímco střední doba trvání remise u pacientů s účinnou léčbou dosáhla 13,3 měsíce a v současné době probíhá nábor dvou dalších kohort a výsledky ještě nebyly publikovány, což zpočátku ukazuje, že kombinace imunoterapie a terapie cílené na EGFR je slibná u pacientů s relapsem/metastatickým onemocněním HNSCC. Tato léčebná modalita však nebyla zkoumána u pacientů s relabujícím resekabilním HNSCC.

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II s jedním ramenem byli pacienti s lokálně relabujícím resekabilním HNSCC léčeni inhibitorem PD-1 nivolumabem a inhibitorem KIR s povrchovou molekulou NK buněk lirilumabem ve studii s dvojitou výjimkou, u které se očekávalo, že zařadit 54 pacientů, ale pouze 28 subjektů bylo nakonec zařazeno kvůli přerušení dodávky lirilumabu. Studie zjistila, že zařazení pacienti dosáhli míry patologické remise 43 %, jednoleté DFS 55,2 % a 2leté míry DFS 64 % a 2leté míry OS 80 % u subjektů, které dosáhly patologických remise, možná omezená přerušením zařazení do studie, která prokázala dobrou dlouhodobou účinnost, ačkoli primární cíl studie nebyl splněn.

JS001 nebo toripalimab, nejvýznamnější zkoumaný lék Juniper Biologics proti různým malignitám, je rekombinantní humanizovaná anti-PD-1 injekční monoklonální protilátka, která byla schválena k uvedení na trh Státním úřadem pro léčiva (NMPA) v Číně dne 17. prosince 2018.JS001 má vysokou vazebnou afinitu a může lépe konkurovat vazebné konkurenci PD-L1 a PD-L2 na nádorových buňkách, přičemž indukuje endocytózu receptorů PD-1 a snižuje expresi PD-1 na povrchu buněčné membrány. Výsledky dokončených klinických studií toripalimabu u různých druhů rakoviny, včetně maligního melanomu, karcinomu nosohltanu a spinocelulárního karcinomu jícnu, ukázaly, že imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly vzácné a získaly první globální podmíněné schválení v Číně dne 17. prosince 2018, pro léčbu neresekabilního nebo metastatického melanomu, který byl dříve pro systémovou terapii nedostupný. Jednotlivé případy prokázaly vynikající responzivitu a dobrou snášenlivost kombinace toripalimabu a jednočinné chemoterapie v první linii léčby starších R/M HNSCC, přičemž její terapeutická role u R/M HNSCC zbývá prozkoumat.

Na základě údajů z dříve hlášených studií terapie cílené na EGFR v kombinaci s imunoterapií u pacientů s neresekabilním rekurentním/metastazujícím HNSCC a předběžných výsledků PD-1 v kombinaci s inhibitory KIR u pacientů s lokálně recidivujícím resekabilním HNSCC léčených dvojitým bez neoadjuvantní terapii jsme předpokládali, že cetuximab v kombinaci s toripalimabem před záchrannou operací by mohl být přínosem pro tuto vysoce rizikovou populaci pacientů s lokálně recidivujícím resekabilním HNSCC. Tato studie je první klinickou studií terapie cílené na EGFR v kombinaci s inhibitorem PD-1 pro neoadjuvantní léčbu lokálně recidivujícího resekovatelného HNSCC v Číně, která má velký vědecký význam a klinickou hodnotu při zkoumání naléhavé potřeby nových kombinovaných terapií a nových možnosti léčby pro tuto vysoce rizikovou skupinu pacientů s lokálně recidivujícím resekabilním HNSCC a položení základů pro následné studie.