中程度および高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫の治療のための Selinexor

形質細胞障害は、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症 (MGUS) からくすぶり型多発性骨髄腫 (SMM)、多発性骨髄腫 (MM) に至る一連の疾患です。 多発性骨髄腫は、ほとんどの場合、無症候性の前駆状態が先行します。 これらの患者の大部分は症候性疾患に進行しませんが、高カルシウム血症、貧血、腎不全、溶解性骨病変など、MM の基準を満たす中リスクから高リスクの SMM 患者サブセットがあります。 .

進行リスクが最も高い患者を予測するために考案されたリスク層別化システムは多数あります。 Mayo Clinic グループは、早期進行の予測因子として 3 つの要因を特定しました。 これらの要因には、20% を超える骨髄形質細胞負荷、2g/dL 以上のモノクローナルタンパク質 (M-スパイク)、および 20% 以上の非関与血清遊離軽鎖に対する関与の比率が含まれます。 これらの危険因子をもう 1 つ持つ患者は、診断後最初の 5 年間で MM に進行するリスクが高くなります。

SMM 患者の治療の現在の標準治療は経過観察です。これは、多くの初期の研究が薬理学的介入による生存の利点を実証できていないためです。 最近の研究では、介入が進行の予防または遅延に有益である可能性が高い高リスク患者を選択することを目的としています。 アプローチの強度と目的はさまざまで、進行を予防または遅らせることを目的としたアプローチもあれば、治癒を目的とした積極的な治療を目的としたものもあります。 これらの研究の予備結果は有望なものでしたが、中リスクから高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫患者に対する最適なアプローチについてはコンセンサスが得られていません。

Selinexor は、核輸出の小分子選択的阻害剤 (SINE) であり、徐々 に可逆的な共有結合様式で exportin-1 (XPO1) を阻害します。 XPO1 は、核から細胞質への 200 以上のタンパク質の輸送を担う輸送タンパク質です。 XPO1の阻害は、腫瘍抑制タンパク質、細胞周期調節因子、および腫瘍タンパク質mRNAの核内への蓄積を引き起こし、最終的に悪性細胞のアポトーシスを引き起こします。 XPO1 阻害は、悪性 MM 細胞のアポトーシスを誘導し、周囲の骨髄間質細胞 (BMSC) への毒性なしに破骨細胞形成を妨げることが示されています。

Selinexor は、再発性および難治性の多発性骨髄腫の治療薬として FDA の承認を受けており、現在、STOMP 試験でさまざまな治療の組み合わせを用いて最前線および再発の状況で研究されています。 Selinexor は、前駆疾患集団では研究されていません。 SMM から MM への進行の正確なメカニズムは完全には理解されていませんが、疾患の進行中に XPO1 発現が増加することが示されているため、この患者集団における有望な標的となっています。 治験責任医師は、MM への進行を遅らせたり予防したりすることを目標に、SMM の治療効果を維持しながら副作用プロファイルを制限することを目指しています。 研究者らは、腫瘍量の少ない疾患では、セリネキサーの低用量が有効であり、標準用量よりも毒性プロファイルの改善につながる可能性があるという仮説を立てています。