중간 및 고위험 아급성 다발성 골수종 치료를 위한 Selinexor

형질 세포 장애는 MGUS(단클론성 감마글로불린병증)에서 아급성 다발성 골수종(SMM), 다발성 골수종(MM)에 이르는 질병의 스펙트럼입니다. 다발성 골수종은 대부분의 경우 무증상 전구 상태가 선행됩니다. 이들 환자의 대다수는 증상이 있는 질병으로 진행하지 않지만, 고칼슘혈증, 빈혈, 신부전 및 용해성 골 병변을 포함하여 MM의 기준을 충족하는 SMM 환자의 중간 내지 고위험 하위 집합이 있습니다. .

진행 위험이 가장 높은 환자를 예측하기 위해 고안된 수많은 위험 계층화 시스템이 있습니다. Mayo Clinic 그룹은 조기 진행의 예측 인자로 3가지 요인을 확인했습니다. 이러한 요인에는 20% 이상의 골수 형질 세포 부하, 2g/dL 이상의 단클론 단백질(M-스파이크) 및 20% 이상의 관련 없는 혈청 유리 경쇄 비율이 포함됩니다. 이러한 위험 요인 중 하나 이상을 가진 환자는 진단 후 처음 5년 동안 MM으로 진행될 위험이 증가합니다.

SMM 환자의 치료에 대한 현재 표준 치료는 관찰입니다. 많은 초기 연구에서 약리학적 개입으로 생존 이점을 입증하지 못했기 때문입니다. 보다 최근의 연구는 개입이 진행을 예방하거나 지연시키는 데 더 도움이 될 가능성이 높은 고위험 환자를 선택하는 것을 목표로 했습니다. 접근 방식은 강도와 ​​목적에 따라 다양하며 일부 접근 방식은 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 목표로 하고 다른 접근 방식은 치료 의도를 가지고 공격적으로 치료하는 것을 목표로 합니다. 이러한 연구의 예비 결과는 유망했지만 중등도에서 고위험 아급성 다발성 골수종 환자에 대한 최적의 접근 방식에 대한 합의는 없습니다.

Selinexor는 핵 수출(SINE)의 소분자 선택적 억제제로, 천천히 가역적인 공유 결합 방식으로 수출-1(XPO1)을 억제합니다. XPO1은 핵에서 세포질로 200개 이상의 단백질을 수송하는 역할을 하는 수송 단백질입니다. XPO1의 억제는 종양 억제 단백질, 세포 주기 조절인자 및 종양 단백질 mRNA의 핵 축적을 유도하고 결국 악성 세포의 세포 사멸을 유도합니다. XPO1 억제는 악성 MM 세포에서 아폽토시스를 유도하고 주변 골수 간질 세포(BMSC)에 대한 독성 없이 파골 세포 형성을 방해하는 것으로 나타났습니다.

Selinexor는 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료제로 FDA 승인을 받았으며 현재 STOMP 시험에서 다양한 치료 조합으로 일선 및 재발 환경에서 연구되고 있습니다. Selinexor는 전구 질환 집단에서 연구되지 않았습니다. SMM에서 MM으로 진행하는 정확한 메커니즘은 불완전하게 이해되지만 XPO1 발현은 질병이 진행되는 동안 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 이 환자 집단에서 유망한 표적이 됩니다. 연구자들은 MM으로의 진행을 지연시키거나 예방하는 것을 목표로 SMM 치료의 효능을 유지하면서 부작용 프로파일을 제한하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 낮은 종양 부담 질병에서 셀리넥서의 저용량이 효과적일 수 있고 표준 용량보다 개선된 독성 프로파일로 이어질 수 있다는 가설을 세웠습니다.