Selinexor för behandling av medellång och högrisk pyrande multipelt myelom

Plasmacellstörningar är ett spektrum av sjukdomar som sträcker sig från monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS), till pyrande multipelt myelom (SMM) till multipelt myelom (MM). Multipelt myelom föregås av ett asymptomatiskt prekursortillstånd i de flesta fall. Även om den stora majoriteten av dessa patienter inte utvecklas till att ha symtomatisk sjukdom, finns det en mellanliggande till högriskundergrupp av patienter med SMM som fortsätter att uppfylla kriterierna för MM, inklusive hyperkalcemi, anemi, njurinsufficiens och lytiska benskador .

Det finns många riskstratifieringssystem som har utvecklats för att förutsäga vilka patienter som har den högsta risken för progression. Mayo Clinic-gruppen identifierade 3 faktorer som prediktorer för tidig progression. dessa faktorer inkluderar en benmärgsplasmacellbelastning på mer än 20 %, ett monoklonalt protein (M-spike) på 2 g/dL eller mer, och ett förhållande mellan involverade och oinvolverade serumfria lätta kedjor på 20 % eller mer. Patienter med ytterligare en av dessa riskfaktorer har en ökad risk för progression till MM under de första fem åren efter diagnos.

Den nuvarande standarden för vård för behandling av patienter med SMM är observation eftersom många tidiga studier misslyckades med att visa en överlevnadsfördel med farmakologisk intervention. Nyare studier har syftat till att välja ut högriskpatienter där intervention är mer sannolikt att vara fördelaktig för att förebygga eller fördröja progression. Tillvägagångssätten har varierat i intensitet och syfte, med vissa tillvägagångssätt som syftar till att förhindra eller fördröja progression, och andra syftar till att behandla aggressivt med kurativ avsikt. Även om de preliminära resultaten av dessa studier har varit lovande, finns det ingen konsensus om det optimala tillvägagångssättet hos patienter med medelhög till högrisk pyrande multipelt myelom.

Selinexor är en liten molekylär selektiv hämmare av nukleär export (SINE), som hämmar exportin-1 (XPO1) på ett långsamt reversibelt, kovalent sätt. XPO1 är ett transportprotein som ansvarar för transport av över 200 proteiner från kärnan till cytoplasman. Hämning av XPO1 leder till ackumulering av tumörsuppressorproteiner, cellcykelregulatorer och onkoprotein-mRNA i kärnan och leder så småningom till apoptos av maligna celler. XPO1-hämning har visat sig inducera apoptos i maligna MM-celler och hindra osteoklastogenes utan toxicitet för omgivande benmärgsstromaceller (BMSC).

Selinexor har godkänts av FDA för behandling av recidiverande och refraktärt multipelt myelom och studeras för närvarande i frontlinjen och skovmiljöer med olika terapeutiska kombinationer i STOMP-studien. Selinexor har inte studerats i populationen av prekursorsjukdomar. Medan de exakta mekanismerna för progression från SMM till MM är ofullständigt förstådda, har det visat sig att XPO1-uttrycket ökar under sjukdomsprogression, vilket gör detta till ett lovande mål i denna patientpopulation. Utredarna strävar efter att begränsa biverkningsprofilen samtidigt som behandlingens effekt för SMM bibehålls, med målet att fördröja eller förhindra progression till MM. Utredarna antar att vid en sjukdom med låg tumörbörda kan en lägre dos av selinexor vara effektiv och leda till en förbättrad toxicitetsprofil än standarddosering.