Selinexor közepes és magas kockázatú parázsló mielóma multiplex kezelésére

A plazmasejtes rendellenességek a betegségek széles skáláját jelentik, a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathiától (MGUS), a parázsló mielóma multiplexen (SMM) egészen a myeloma multiplexig (MM). A myeloma multiplexet az esetek többségében tünetmentes prekurzor állapot előzi meg. Míg ezeknek a betegeknek a túlnyomó többsége nem fejlődik tüneti betegséggé, az SMM-ben szenvedő betegek egy közepes vagy magas kockázatú alcsoportja továbbra is megfelel az MM kritériumainak, beleértve a hiperkalcémiát, anémiát, veseelégtelenséget és lítikus csontsérüléseket. .

Számos kockázati rétegződési rendszert dolgoztak ki annak előrejelzésére, hogy mely betegeknél a legmagasabb a progresszió kockázata. A Mayo Clinic csoport három tényezőt azonosított a korai progresszió előrejelzőjeként. ezek a faktorok közé tartozik a csontvelői plazmasejtek 20%-nál nagyobb terhelése, a 2 g/dl vagy nagyobb monoklonális fehérje (M-spike), valamint az érintett és a nem érintett szérum szabad könnyűláncok aránya 20% vagy nagyobb. Azoknál a betegeknél, akiknél a fenti kockázati tényezők közül még egy van, megnövekedett az MM-be való progresszió kockázata a diagnózist követő első öt évben.

Az SMM-ben szenvedő betegek kezelésének jelenlegi standardja a megfigyelés, mivel számos korai tanulmány nem igazolta a farmakológiai beavatkozás túlélési előnyét. Az újabb vizsgálatok célja azoknak a magas kockázatú betegeknek a kiválasztása, akiknél a beavatkozás nagyobb valószínűséggel előnyös a progresszió megelőzésében vagy késleltetésében. A megközelítések intenzitásukban és céljukban változatosak voltak, egyes megközelítések a progresszió megelőzésére vagy késleltetésére irányultak, mások pedig a gyógyító szándékú agresszív kezelésre irányultak. Noha ezeknek a vizsgálatoknak az előzetes eredményei ígéretesek, nincs konszenzus az optimális megközelítést illetően közepes vagy magas kockázatú, parázsló myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében.

A Selinexor a nukleáris export (SINE) kismolekulájú szelektív inhibitora, amely lassan reverzibilis, kovalens módon gátolja az exportin-1-et (XPO1). Az XPO1 egy transzportfehérje, amely több mint 200 fehérje szállításáért felelős a sejtmagból a citoplazmába. Az XPO1 gátlása tumorszuppresszor fehérjék, sejtciklus-szabályozók és onkoprotein mRNS-ek felhalmozódásához vezet a sejtmagban, és végül rosszindulatú sejtek apoptózisához vezet. Kimutatták, hogy az XPO1 gátlása apoptózist indukál rosszindulatú MM sejtekben, és gátolja az oszteoklasztogenezist anélkül, hogy toxicitást okozna a környező csontvelői stromasejtekre (BMSC).

A Selinexort az FDA jóváhagyta a relapszusos és refrakter myeloma multiplex kezelésére, és jelenleg is vizsgálják a frontvonalban és a relapszusos esetekben, különböző terápiás kombinációkkal a STOMP-vizsgálatban. A Selinexor-t nem vizsgálták a betegség prekurzora populációjában. Míg az SMM-ből MM-be történő progresszió pontos mechanizmusai nem teljesen ismertek, kimutatták, hogy az XPO1 expressziója megnő a betegség progressziója során, ami ígéretes célponttá teszi ezt a betegpopulációt. A kutatók célja a mellékhatás-profil korlátozása az SMM kezelésének hatékonyságának megőrzése mellett, azzal a céllal, hogy késleltesse vagy megakadályozza az MM-be való progressziót. A kutatók azt feltételezik, hogy alacsony tumorterhelésű betegség esetén a selinexor alacsonyabb dózisa hatásos lehet, és jobb toxicitási profilhoz vezethet, mint a szokásos adagolás.