Selinexor zur Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms mit mittlerem und hohem Risiko

Plasmazellerkrankungen sind ein Spektrum von Krankheiten, die von monoklonaler Gammopathie unbestimmter Bedeutung (MGUS) über schwelendes multiples Myelom (SMM) bis hin zu multiplem Myelom (MM) reichen. Dem Multiplen Myelom geht in der Mehrzahl der Fälle eine asymptomatische Vorstufe voraus. Während die überwiegende Mehrheit dieser Patienten keine symptomatische Erkrankung entwickelt, gibt es eine Untergruppe von Patienten mit SMM mit mittlerem bis hohem Risiko, die die Kriterien für MM erfüllen, einschließlich Hyperkalzämie, Anämie, Niereninsuffizienz und lytische Knochenläsionen .

Es gibt zahlreiche Risikostratifizierungssysteme, die entwickelt wurden, um vorherzusagen, welche Patienten das höchste Progressionsrisiko haben. Die Gruppe der Mayo Clinic identifizierte 3 Faktoren als Prädiktoren für eine frühe Progression. Zu diesen Faktoren gehören eine Plasmazellbelastung des Knochenmarks von mehr als 20 %, ein monoklonales Protein (M-Spike) von 2 g/dl oder mehr und ein Verhältnis von beteiligten zu unbeteiligten freien Leichtketten im Serum von 20 % oder mehr. Patienten mit einem oder mehreren dieser Risikofaktoren haben in den ersten fünf Jahren nach der Diagnose ein erhöhtes Risiko für eine Progression zum MM.

Der aktuelle Behandlungsstandard für die Behandlung von Patienten mit SMM ist die Beobachtung, da zahlreiche frühe Studien keinen Überlebensvorteil durch pharmakologische Intervention nachweisen konnten. Neuere Studien zielten darauf ab, die Hochrisikopatienten auszuwählen, bei denen eine Intervention wahrscheinlicher ist, um eine Progression zu verhindern oder zu verzögern. Die Ansätze variieren in Intensität und Ziel, wobei einige Ansätze darauf abzielen, das Fortschreiten zu verhindern oder zu verzögern, und andere darauf abzielen, aggressiv mit kurativer Absicht zu behandeln. Obwohl die vorläufigen Ergebnisse dieser Studien vielversprechend waren, besteht kein Konsens über den optimalen Ansatz bei Patienten mit schwelendem multiplem Myelom mit mittlerem bis hohem Risiko.

Selinexor ist ein niedermolekularer selektiver Inhibitor des Kernexports (SINE), der Exportin-1 (XPO1) auf langsam reversible, kovalente Weise hemmt. XPO1 ist ein Transportprotein, das für den Transport von über 200 Proteinen vom Zellkern zum Zytoplasma verantwortlich ist. Die Hemmung von XPO1 führt zur Akkumulation von Tumorsuppressorproteinen, Zellzyklusregulatoren und Onkoprotein-mRNAs im Zellkern und schließlich zur Apoptose maligner Zellen. Es wurde gezeigt, dass die XPO1-Hemmung die Apoptose in malignen MM-Zellen induziert und die Osteoklastogenese ohne Toxizität für die umgebenden Stromazellen des Knochenmarks (BMSCs) behindert.

Selinexor wurde von der FDA für die Behandlung von rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen und wird derzeit in der STOMP-Studie mit verschiedenen therapeutischen Kombinationen an vorderster Front und bei Rezidiven untersucht. Selinexor wurde bei der Population mit Vorläufererkrankungen nicht untersucht. Während die genauen Mechanismen des Fortschreitens von SMM zu MM unvollständig verstanden sind, wurde gezeigt, dass die XPO1-Expression während des Fortschreitens der Krankheit erhöht wird, was dies zu einem vielversprechenden Ziel in dieser Patientenpopulation macht. Die Forscher zielen darauf ab, das Nebenwirkungsprofil zu begrenzen und gleichzeitig die Wirksamkeit der Behandlung für SMM aufrechtzuerhalten, mit dem Ziel, das Fortschreiten zu MM zu verzögern oder zu verhindern. Die Forscher gehen davon aus, dass bei einer Erkrankung mit geringer Tumorlast eine niedrigere Selinexor-Dosis wirksam sein und zu einem verbesserten Toxizitätsprofil als die Standarddosierung führen kann.