Selinexor per il trattamento del mieloma multiplo smoldering intermedio e ad alto rischio

I disordini plasmacellulari sono uno spettro di malattie che vanno dalla gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), al mieloma multiplo smoldering (SMM), al mieloma multiplo (MM). Il mieloma multiplo è preceduto da uno stato precursore asintomatico nella maggior parte dei casi. Sebbene la stragrande maggioranza di questi pazienti non progredisca fino ad avere una malattia sintomatica, esiste un sottogruppo di pazienti con SMM a rischio da intermedio ad alto che soddisfano i criteri per MM, tra cui ipercalcemia, anemia, insufficienza renale e lesioni ossee litiche .

Esistono numerosi sistemi di stratificazione del rischio che sono stati ideati per prevedere quali pazienti hanno il più alto rischio di progressione. Il gruppo della Mayo Clinic ha identificato 3 fattori come predittori di progressione precoce. questi fattori includono un carico di plasmacellule del midollo osseo superiore al 20%, una proteina monoclonale (spike M) di 2 g/dL o superiore e un rapporto tra catene leggere libere sieriche coinvolte e non coinvolte pari o superiore al 20%. I pazienti con uno o più di questi fattori di rischio hanno un aumentato rischio di progressione verso il MM nei primi cinque anni dopo la diagnosi.

L'attuale standard di cura per il trattamento dei pazienti con SMM è l'osservazione perché numerosi studi iniziali non sono riusciti a dimostrare un vantaggio di sopravvivenza con l'intervento farmacologico. Studi più recenti hanno mirato a selezionare i pazienti ad alto rischio in cui è più probabile che l'intervento sia vantaggioso nel prevenire o ritardare la progressione. Gli approcci hanno variato in intensità e scopo, con alcuni approcci mirati a prevenire o ritardare la progressione, e altri volti a trattare in modo aggressivo con intento curativo. Sebbene i risultati preliminari di questi studi siano stati promettenti, non vi è consenso sull'approccio ottimale nei pazienti con mieloma multiplo latente a rischio da intermedio ad alto.

Selinexor è un inibitore selettivo di piccole molecole dell'esportazione nucleare (SINE), che inibisce l'esportazione di 1 (XPO1) in modo covalente lentamente reversibile. XPO1 è una proteina di trasporto responsabile del trasporto di oltre 200 proteine ​​dal nucleo al citoplasma. L'inibizione di XPO1 porta all'accumulo di proteine ​​oncosoppressori, regolatori del ciclo cellulare e mRNA di oncoproteine ​​nel nucleo e alla fine porta all'apoptosi delle cellule maligne. È stato dimostrato che l'inibizione di XPO1 induce l'apoptosi nelle cellule MM maligne e impedisce l'osteoclastogenesi senza tossicità per le cellule stromali del midollo osseo (BMSC) circostanti.

Selinexor è stato approvato dalla FDA per il trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario ed è attualmente in fase di studio in contesti di prima linea e recidivanti con diverse combinazioni terapeutiche nello studio STOMP. Selinexor non è stato studiato nella popolazione della malattia precursore. Mentre gli esatti meccanismi di progressione da SMM a MM non sono completamente compresi, è stato dimostrato che l'espressione di XPO1 aumenta durante la progressione della malattia, il che rende questo un bersaglio promettente in questa popolazione di pazienti. Gli investigatori mirano a limitare il profilo degli effetti collaterali pur mantenendo l'efficacia del trattamento per SMM, con l'obiettivo di ritardare o prevenire la progressione verso MM. I ricercatori ipotizzano che in una malattia a basso carico tumorale, una dose inferiore di selinexor possa essere efficace e portare a un profilo di tossicità migliore rispetto al dosaggio standard.