Selinexor for behandling av middels og høyrisiko ulmende myelomatose

Plasmacelleforstyrrelser er et spekter av sykdommer som spenner fra monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS), til ulmende myelomatose (SMM), til myelomatose (MM). Myelomatose innledes med en asymptomatisk forløpertilstand i de fleste tilfeller. Mens de aller fleste av disse pasientene ikke utvikler seg til å ha symptomatisk sykdom, er det en middels til høyrisiko-undergruppe av pasienter med SMM som fortsetter å oppfylle kriteriene for MM, inkludert hyperkalsemi, anemi, nyresvikt og lytiske beinlesjoner .

Det er mange risikostratifiseringssystemer som er utviklet for å forutsi hvilke pasienter som har høyest risiko for progresjon. Mayo Clinic-gruppen identifiserte 3 faktorer som prediktorer for tidlig progresjon. disse faktorene inkluderer en benmargsplasmacellebelastning på mer enn 20 %, et monoklonalt protein (M-spike) på 2 g/dL eller mer, og et forhold mellom involverte og ikke-involverte serumfrie lette kjeder på 20 % eller mer. Pasienter med en til av disse risikofaktorene har økt risiko for progresjon til MM de første fem årene etter diagnosen.

Den nåværende standarden for omsorg for behandling av pasienter med SMM er observasjon fordi mange tidlige studier ikke klarte å demonstrere en overlevelsesfordel med farmakologisk intervensjon. Nyere studier har tatt sikte på å velge ut høyrisikopasienter der intervensjon er mer sannsynlig å være gunstig for å forhindre eller forsinke progresjon. Tilnærmingene har variert i intensitet og mål, med noen tilnærminger rettet mot å forebygge eller forsinke progresjon, og andre rettet mot å behandle aggressivt med kurativ hensikt. Selv om de foreløpige resultatene av disse studiene har vært lovende, er det ingen konsensus om den optimale tilnærmingen hos pasienter med middels til høyrisiko ulmende myelomatose.

Selinexor er en liten molekylær selektiv hemmer av kjernefysisk eksport (SINE), som hemmer exportin-1 (XPO1) på en sakte reversibel, kovalent måte. XPO1 er et transportprotein som er ansvarlig for transport av over 200 proteiner fra kjernen til cytoplasma. Hemming av XPO1 fører til akkumulering av tumorsuppressorproteiner, cellesyklusregulatorer og onkoprotein-mRNA-er i kjernen og fører til slutt til apoptose av ondartede celler. XPO1-hemming har vist seg å indusere apoptose i ondartede MM-celler og hindre osteoklastogenese uten toksisitet til omkringliggende benmargsstromale celler (BMSC).

Selinexor har blitt FDA-godkjent for behandling av residiverende og refraktært myelomatose og studeres for tiden i frontlinjen og tilbakefallsmiljøer med forskjellige terapeutiske kombinasjoner i STOMP-studien. Selinexor er ikke studert i populasjonen for forløpersykdom. Mens de nøyaktige mekanismene for progresjon fra SMM til MM er ufullstendig forstått, har det blitt vist at XPO1-ekspresjon økes under sykdomsprogresjon, noe som gjør dette til et lovende mål i denne pasientpopulasjonen. Etterforskerne tar sikte på å begrense bivirkningsprofilen og samtidig opprettholde effektiviteten av behandlingen for SMM, med mål om å forsinke eller forhindre progresjon til MM. Etterforskerne antar at ved en sykdom med lav svulstbelastning kan en lavere dose selinexor være effektiv og føre til en forbedret toksisitetsprofil enn standarddosering.