Selinexor para el tratamiento del mieloma múltiple latente de riesgo intermedio y alto

Los trastornos de las células plasmáticas son un espectro de enfermedades que van desde la gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS), hasta el mieloma múltiple latente (SMM) y el mieloma múltiple (MM). El mieloma múltiple está precedido por un estado precursor asintomático en la mayoría de los casos. Si bien la gran mayoría de estos pacientes no progresan para tener una enfermedad sintomática, existe un subgrupo de pacientes con SMM de riesgo intermedio a alto que cumplen los criterios para MM, que incluyen hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal y lesiones óseas líticas. .

Existen numerosos sistemas de estratificación de riesgo que se han ideado para predecir qué pacientes tienen el mayor riesgo de progresión. El grupo de Mayo Clinic identificó 3 factores como predictores de progresión temprana. estos factores incluyen una carga de células plasmáticas de médula ósea superior al 20 %, una proteína monoclonal (punta M) de 2 g/dl o más, y una relación de cadenas ligeras libres séricas involucradas a no involucradas de 20 % o más. Los pacientes con uno más de estos factores de riesgo tienen un mayor riesgo de progresión a MM en los primeros cinco años después del diagnóstico.

El estándar de atención actual para el tratamiento de pacientes con SMM es la observación porque numerosos estudios iniciales no lograron demostrar una ventaja de supervivencia con la intervención farmacológica. Estudios más recientes han tenido como objetivo seleccionar a los pacientes de alto riesgo en los que es más probable que la intervención sea beneficiosa para prevenir o retrasar la progresión. Los enfoques han variado en intensidad y objetivo, con algunos enfoques destinados a prevenir o retrasar la progresión, y otros destinados a tratar agresivamente con intención curativa. Si bien los resultados preliminares de estos estudios han sido prometedores, no hay consenso sobre el enfoque óptimo en pacientes con mieloma múltiple latente de riesgo intermedio a alto.

Selinexor es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la exportación nuclear (SINE), que inhibe la exportina-1 (XPO1) de una manera covalente lentamente reversible. XPO1 es una proteína de transporte responsable del transporte de más de 200 proteínas desde el núcleo hasta el citoplasma. La inhibición de XPO1 conduce a la acumulación de proteínas supresoras de tumores, reguladores del ciclo celular y ARNm de oncoproteínas en el núcleo y, finalmente, conduce a la apoptosis de las células malignas. Se ha demostrado que la inhibición de XPO1 induce la apoptosis en células MM malignas e impide la osteoclastogénesis sin toxicidad para las células del estroma de la médula ósea (BMSC) circundantes.

Selinexor ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída y refractario y actualmente se está estudiando en entornos de primera línea y en recaída con diferentes combinaciones terapéuticas en el ensayo STOMP. Selinexor no se ha estudiado en la población con enfermedad precursora. Si bien los mecanismos exactos de progresión de SMM a MM no se comprenden por completo, se ha demostrado que la expresión de XPO1 aumenta durante la progresión de la enfermedad, lo que lo convierte en un objetivo prometedor en esta población de pacientes. El objetivo de los investigadores es limitar el perfil de efectos secundarios manteniendo la eficacia del tratamiento para SMM, con el objetivo de retrasar o prevenir la progresión a MM. Los investigadores plantean la hipótesis de que en una enfermedad de carga tumoral baja, una dosis más baja de selinexor puede ser eficaz y conducir a un perfil de toxicidad mejorado que la dosis estándar.