Selinexor para o tratamento de mieloma múltiplo latente de risco intermediário e alto

Distúrbios de células plasmáticas são um espectro de doenças que variam de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), a latente mieloma múltiplo (SMM), a mieloma múltiplo (MM). O mieloma múltiplo é precedido por um estado precursor assintomático na maioria dos casos. Embora a grande maioria desses pacientes não evolua para doença sintomática, há um subconjunto de pacientes com SMM de risco intermediário a alto que atendem aos critérios para MM, incluindo hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e lesões ósseas líticas .

Existem numerosos sistemas de estratificação de risco que foram desenvolvidos para prever quais pacientes têm o maior risco de progressão. O grupo da Mayo Clinic identificou 3 fatores como preditores de progressão precoce. esses fatores incluem uma carga de células plasmáticas da medula óssea superior a 20%, uma proteína monoclonal (pico M) de 2 g/dL ou mais e uma proporção de cadeias leves livres séricas envolvidas e não envolvidas de 20% ou mais. Pacientes com mais um desses fatores de risco têm risco aumentado de progressão para MM nos primeiros cinco anos após o diagnóstico.

O padrão atual de cuidado para o tratamento de pacientes com SMM é a observação porque numerosos estudos iniciais falharam em demonstrar uma vantagem de sobrevida com intervenção farmacológica. Estudos mais recentes têm como objetivo selecionar os pacientes de alto risco em que a intervenção tem maior probabilidade de ser benéfica na prevenção ou retardo da progressão. As abordagens variam em intensidade e objetivo, com algumas abordagens destinadas a prevenir ou retardar a progressão e outras destinadas a tratar agressivamente com intenção curativa. Embora os resultados preliminares desses estudos tenham sido promissores, não há consenso sobre a abordagem ideal em pacientes com mieloma múltiplo latente de risco intermediário a alto.

Selinexor é um inibidor seletivo de pequena molécula da exportação nuclear (SINE), que inibe a exportina-1 (XPO1) de maneira covalente lentamente reversível. XPO1 é uma proteína de transporte responsável pelo transporte de mais de 200 proteínas do núcleo para o citoplasma. A inibição de XPO1 leva ao acúmulo de proteínas supressoras de tumor, reguladores do ciclo celular e mRNAs de oncoproteínas no núcleo e, eventualmente, leva à apoptose de células malignas. Foi demonstrado que a inibição de XPO1 induz a apoptose em células MM malignas e impede a osteoclastogênese sem toxicidade para as células estromais da medula óssea (BMSCs) circundantes.

O Selinexor foi aprovado pela FDA para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante e refratário e atualmente está sendo estudado na linha de frente e em ambientes recidivantes com diferentes combinações terapêuticas no estudo STOMP. Selinexor não foi estudado na população com doença precursora. Embora os mecanismos exatos de progressão de SMM para MM não sejam totalmente compreendidos, foi demonstrado que a expressão de XPO1 aumenta durante a progressão da doença, o que o torna um alvo promissor nessa população de pacientes. Os investigadores visam limitar o perfil de efeitos colaterais, mantendo a eficácia do tratamento para SMM, com o objetivo de retardar ou prevenir a progressão para MM. Os investigadores levantam a hipótese de que, em uma doença de baixa carga tumoral, uma dose menor de selinexor pode ser eficaz e levar a um perfil de toxicidade melhorado do que a dosagem padrão.