Селинексор для лечения тлеющей множественной миеломы промежуточного и высокого риска

Нарушения плазматических клеток представляют собой спектр заболеваний, варьирующихся от моноклональной гаммапатии неустановленного значения (MGUS) до вялотекущей множественной миеломы (SMM) и множественной миеломы (MM). Множественной миеломе в большинстве случаев предшествует бессимптомное предраковое состояние. Хотя у подавляющего большинства этих пациентов заболевание не прогрессирует до симптоматического заболевания, существует подгруппа пациентов с СММ от промежуточного до высокого риска, которые соответствуют критериям ММ, включая гиперкальциемию, анемию, почечную недостаточность и литические поражения костей. .

Существует множество систем стратификации риска, которые были разработаны для прогнозирования того, какие пациенты имеют самый высокий риск прогрессирования. Группа Mayo Clinic определила 3 ​​фактора как предикторы раннего прогрессирования. эти факторы включают количество плазматических клеток в костном мозге более 20 %, моноклональный белок (М-спайк) 2 г/дл или более и соотношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке крови 20 % или более. Пациенты с еще одним из этих факторов риска имеют повышенный риск прогрессирования ММ в первые пять лет после постановки диагноза.

Текущим стандартом лечения пациентов с СММ является наблюдение, поскольку многочисленные ранние исследования не продемонстрировали преимущества фармакологического вмешательства в выживаемости. Более поздние исследования были направлены на то, чтобы отобрать пациентов с высоким риском, у которых вмешательство с большей вероятностью будет полезным для предотвращения или замедления прогрессирования. Подходы варьировались по интенсивности и цели, причем некоторые подходы были направлены на предотвращение или замедление прогрессирования, а другие — на агрессивное лечение с целью излечения. Хотя предварительные результаты этих исследований были многообещающими, нет единого мнения об оптимальном подходе к пациентам с вялотекущей множественной миеломой от среднего до высокого риска.

Селинексор представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор ядерного экспорта (SINE), который ингибирует экспортин-1 (XPO1) медленно обратимым ковалентным образом. XPO1 является транспортным белком, который отвечает за транспорт более 200 белков из ядра в цитоплазму. Ингибирование XPO1 приводит к накоплению в ядре белков-супрессоров опухолей, регуляторов клеточного цикла и мРНК онкобелков и в конечном итоге приводит к апоптозу злокачественных клеток. Было показано, что ингибирование XPO1 вызывает апоптоз в злокачественных клетках ММ и препятствует остеокластогенезу без токсического воздействия на окружающие стромальные клетки костного мозга (СКМСК).

Селинексор был одобрен FDA для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы и в настоящее время изучается на передовой и при рецидивах с различными терапевтическими комбинациями в исследовании STOMP. Селинексор не изучался в популяции пациентов с предвестниками заболевания. Хотя точные механизмы прогрессирования от SMM к MM до конца не изучены, было показано, что экспрессия XPO1 увеличивается во время прогрессирования заболевания, что делает его многообещающей мишенью для этой популяции пациентов. Исследователи стремятся ограничить профиль побочных эффектов при сохранении эффективности лечения SMM с целью отсрочить или предотвратить прогрессирование MM. Исследователи предполагают, что при заболевании с низкой опухолевой нагрузкой более низкие дозы селинексора могут быть эффективными и приводить к улучшению профиля токсичности по сравнению со стандартной дозировкой.